Cellulaire eiwitten worden geproduceerd als lange ketens van aminozuren die zich precies in hun uiteindelijke vorm moeten vouwen. De hoofdrolspelers in dit vouwproces zijn de zogenaamde moleculaire chaperonnes, eiwithelpers die ervoor zorgen dat dit proces succesvol is. Onderzoekers van de Universiteit Utrecht, in nauwe samenwerking met collega's van de Universiteit van Heidelberg, hebben eindelijk ontdekt hoe de twee belangrijkste chaperonne-families, Hsp70 en Hsp90, meewerken aan dit vouwproces. Verrassend genoeg, het blijkt dat ze niet actief helpen bij het vouwen, zoals wetenschappers lang hadden aangenomen. In plaats daarvan, ze bereiden de eiwitten gewoon voor op spontane, productief vouwen. Deze doorbraak in het begrijpen van de werking van de Hsp70-Hsp90-cascade zal worden gepubliceerd in Moleculaire cel op 3 mei.

Verkeerd gevouwen eiwitten kunnen leiden tot ernstige ziekten zoals cystische fibrose en veel neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer. Wetenschappers weten al lang dat Hsp70 en Hsp90 een sleutelrol spelen in dit vouwproces, en dat Hsp90 stroomafwaarts van Hsp70 werkt. Echter, het eigenlijke mechanisme waarmee ze een eiwit vouwen is raadselachtig gebleven.

doctoraat kandidaat Tania Morán Luengo van de Universiteit Utrecht heeft onlangs aangetoond dat de chaperonne Hsp70 zich bindt aan het jonge eiwit, om het te beschermen en tegelijkertijd te voorkomen dat het vouwt. Dan breekt Hsp90 het Hsp70-blok, waardoor het eiwit vanzelf in de juiste staat kan blijven vouwen. Deze ontdekking betekende het verrassende einde van de al lang bestaande overtuiging dat chaperonnes eiwitten vouwen.

Onderzoeksleider Dr. Stefan Rüdiger van de Universiteit Utrecht kreeg een glimp van dit nieuwe idee terwijl hij zich voorbereidde om een ​​cursus over het onderwerp te geven. Hsp70 bindt aan hydrofobe aminozuren, ze beschermen tegen aan elkaar plakken totdat ze zijn verborgen in de uiteindelijke eiwitstructuur. Hij realiseerde zich dat de manier waarop Hsp70 zich bindt aan zijn substraten daarom niet kon bijdragen aan eiwitvouwing, maar remt het eerder.

De onderzoekers gingen vervolgens aan de slag om het vouwproces te analyseren, observeren dat concentraties van Hsp70 in het bereik van die in onze cellen de eiwitvouwing remden. "Hieruit werd afgeleid dat Hsp70 geen promotor is, maar in feite een effectieve remmer van het vouwproces, " Rüdiger legt uit. Zijn groep werkte samen met het laboratorium van Prof. Matthias Mayer aan de Universiteit van Heidelberg om deze hypothese experimenteel te testen. Ze toonden aan dat de aanwezigheid van Hsp90 op dit punt cruciaal is voor het vouwproces. Hsp90 zorgt ervoor dat het eiwit kan breken uit de Hsp70-impasse om vanzelf in de juiste vorm te vouwen.

"Dit stop-startmechanisme is geconserveerd van bacteriën tot de mens, " zegt Rüdiger. "Veel ziekten zijn afhankelijk van de uiteindelijke actieve vorm van eiwitten. Dus, onderzoekers die werken aan therapieën die gericht zijn op het vouwproces, weten eindelijk waar ze op moeten letten."