Het enzym dihydroorotaatdehydrogenase (DHODH), een essentieel onderdeel voor de de novo pyrimidine ribonucleotide biosynthese, is de laatste jaren opnieuw opgedoken als doelwit voor de ontwikkeling van kleine moleculen met antikanker- en antivirale activiteit.

in 2018, Het laboratorium van Sonia Laín publiceerde een uitgebreide studie over de ontdekking van een nieuwe klasse van remmers van DHODH, de HZ-verbindingen genaamd (Ladds et al., 2018, Natuurcommunicatie). In samenwerking met het Chemical Biology Consortium Sweden en het Drug Discovery and Development Platform bij SciLifeLab, de groep heeft nu een paper gepubliceerd over de optimalisatie van de HZ-verbindingen in de Journal of Medicinal Chemistry .

De nieuwe HZ-analogen zijn ontworpen en gesynthetiseerd op basis van een metabolisch onderzoek naar zwakke plekken. Veel van de nieuwe verbindingen vertoonden verbeterde activiteit in enzymatische analyse en op de celgroei/levensvatbaarheid van een melanoomcellijn en waren effectief bij lage nanomolaire concentraties. Verder, de actieve verbindingen waren in staat om de transcriptiefactorfunctie van de p53-tumorsuppressor in een kankercellijn te activeren en hadden milde effecten op menselijke normale fibroblastcellen. De specificiteit van de verbindingen voor de de novo pyrimidine-biosyntheseroute in cellen werd aangetoond door standaard controle-experimenten voor dit soort remmers die bestaan ​​uit het aanvullen van het celkweekmedium met een overmaat uridine om de pyrimidine-ribonucleotide-reddingsroute te stimuleren. Gebaseerd op in vitro metabole stabiliteits- en oplosbaarheidsstudies en op een controle-kinasescreening met meer dan 400 kinasen, de groep identificeerde een loodverbinding voor de HZ-serie.

Ook, in een reeks experimenten gericht op het beoordelen van de veiligheid van DHODH-remmers, het papier presenteert gegevens die aangeven dat de farmacologische remming van DHODH geen DNA-schade aan cellen veroorzaakt in onze experimentele omstandigheden.

Onze gegevens laten zien dat de beste verbinding uit deze studie de eigenschappen heeft van een hoofdverbinding waaruit een klinische kandidaat zou kunnen worden ontwikkeld na verdere optimalisatiestudies.