CeMM-onderzoekers hebben onderzocht hoe solute carriers (SLC's), een grote familie van membraantransporteiwitten, invloed op de activiteit en potentie van cytotoxische geneesmiddelen. hun studie in Natuur Chemische Biologie onthult de afhankelijkheid van de meeste geneesmiddelen die zijn onderzocht op de functie van ten minste één SLC. Deze bevindingen werpen nieuw licht op de biologische rol van transporters, en een weg openen naar de ontwikkeling van toekomstige precisietherapieën.

Opgeloste dragers (SLC's) vertegenwoordigen de grootste familie van transmembraantransporters in het menselijk genoom, met meer dan 400 leden gerangschikt in 65 families. Ze spelen een sleutelrol bij het bepalen van het cellulaire metabolisme en controleren essentiële fysiologische functies, inclusief opname van voedingsstoffen, ionentransport en afvalverwijdering. SLC's zijn van vitaal belang voor het handhaven van de stabiele interne toestand van het menselijk lichaam (bekend als homeostase), maar de aanwezigheid van genetische variatie (polymorfismen) in SLC's wordt geassocieerd met verschillende ziekten, waaronder jicht en diabetes, terwijl genmutaties worden geassocieerd met letterlijk honderden aandoeningen, waaronder veel stofwisselingstekorten en weesziekten.

Van dragers van opgeloste stoffen is aangetoond dat ze fungeren als doelwitten voor geneesmiddelen, evenals paden vormen voor de opname van geneesmiddelen in specifieke organen. Echter, ondanks tientallen jaren van studies, er is nog steeds een gebrek aan systematische onderzoeken van transporter-drugsrelaties in menselijke cellen. Het blootleggen van hoe bepaalde medicijnen menselijke cellen binnendringen en hoe het celmetabolisme hen beïnvloedt, is de sleutel tot een beter begrip van de bijwerkingen en beperkingen van de huidige medicijnen en dus voor het ontwikkelen van effectievere medicijntherapieën in de toekomst.

Voortbouwend op een eerdere studie (Winter et al. Natuur Chemische Biologie , 10, blz. 768-773, 2014), die aan het licht bracht hoe een enkele drager van een opgeloste stof (SLC35F2) nodig is bij de opname van de cytotoxische verbinding YM-155, Giulio Superti-Furga en zijn groep bij CeMM hebben nu een meer systematisch onderzoek gedaan naar de rol van dragers van opgeloste stoffen bij het bepalen van de activiteit van een grote en diverse reeks cytotoxische verbindingen. Hun doel was hoe SLC-transporters de activiteit van een bepaald medicijn zouden verliezen of beïnvloeden, en hoe vaak.

In hun studie hebben CeMM-onderzoekers bouwden een CRISPR/Cas9-gerichte bibliotheek die specifiek gericht was op 394 dragers van opgeloste stoffen en pasten deze toe om SLC's te identificeren die de activiteit beïnvloeden van een panel van 60 chemisch diverse, meestal klinisch goedgekeurd, cytotoxische verbindingen. Ze stelden vast dat ongeveer 80% van de gescreende geneesmiddelenset een afhankelijkheid vertoont met ten minste één opgeloste drager. Om deze resultaten verder te valideren, de wetenschappers valideerden individueel een subset van SLC-geneesmiddelinteracties en gebruikten opname-assays en transcriptomics-benaderingen om te onderzoeken hoe sommige van de SLC's de opname en activiteit van geneesmiddelen beïnvloedden. "Het gebruik van een op maat gemaakte, SLC-gerichte bibliotheek was instrumenteel om ons in staat te stellen een groot aantal verbindingen te screenen, het onthullen van honderden SLC-geneesmiddelassociaties en het verschaffen van veel nieuwe inzichten in SLC-biologie en medicijnmechanismen, " zegt Enrico Girardi, CeMM senior postdoctoraal onderzoeker en eerste auteur van de studie.

De huidige studie is het resultaat van een interdisciplinaire samenwerking met onderzoekers van de onderzoeksgroep Farmacoinformatica van de Universiteit van Wenen van Gerhard Ecker en de groep van Stefan Kubicek bij CeMM. Het biedt niet alleen een sterk gevalideerd argument om de behoefte aan dragers van opgeloste stoffen in cellulaire opname en geneesmiddelactiviteit aan te tonen, maar ook een experimenteel gevalideerde set van SLC-geneesmiddelassociaties voor verschillende klinisch relevante verbindingen. Het door CeMM-onderzoekers geleverde bewijs opent een weg naar verder onderzoek naar de genetische determinanten van geneesmiddelactiviteit en vooral de opname in menselijke cellen.

"Deze studie roept sterke twijfels op dat het algemeen aanvaarde idee dat de meeste medicijnen cellen kunnen binnendringen door simpelweg door het membraan te diffunderen, correct is en benadrukt de steeds meer gewaardeerde noodzaak om de biologische rollen van opgeloste dragers systematisch te bestuderen, " zegt Giulio Superti-Furga, CeMM wetenschappelijk directeur en laatste auteur van de studie. Door meer inzicht te krijgen in hoe de transporters de opname en activiteit van medicijnen in tumoren en weefsels beïnvloeden, kunnen wetenschappers resistentiemechanismen voorspellen en tegengaan om de meest effectieve precisietherapieën te ontwerpen. Verder, het begrijpen van de relatie tussen de expressie van SLC's, cel-/organismemetabolisme en voeding zullen in de toekomst waarschijnlijk de opening van nieuwe therapeutische wegen mogelijk maken.