Eiwitten spelen een cruciale rol in het menselijk lichaam. Deze complexe moleculen helpen de structuur en functie van organen en weefsels te behouden, het reguleren van cellulaire activiteit op het meest fundamentele niveau.

Het begrijpen van de manier waarop deze eiwitten werken, zou de sleutel kunnen zijn om ze te gebruiken in de strijd tegen ziekten - een idee dat scheikundigen van de Universiteit van Zuid-Florida hebben omgezet in vooruitgang.

Een nieuwe studie, onder leiding van USF-assistent-hoogleraar Scheikunde Ioannis Gelis, doctoraat, gepubliceerd in Natuurcommunicatie , geeft onderzoekers een nooit eerder geziene blik in de innerlijke werking van het Hsp90-Cdc37-kinase-eiwitcomplex.

Een eiwitcomplex is een groep individuele eiwitmoleculen die samenkomen en met elkaar interageren. Bijna elk cellulair proces vereist de vorming van deze complexen om goed te kunnen functioneren. Echter, vaak, vooral in de aanwezigheid van celmutaties zoals bij kankerpatiënten, deze complexen kunnen de progressie van de ziekte verder bevorderen.

"Als we erin slagen te begrijpen hoe deze moleculaire machinerie werkt, we hopen dat we dan nieuwe strategieën kunnen ontwikkelen om deze eiwitten te remmen, ' zei Gelis.

In het eiwitcomplex dat is bestudeerd door het USF-onderzoeksteam, Hsp90 en Cdc37 fungeren als de chaperonne of helper-eiwitten, wat betekent dat het hun taak is om het "klant"-eiwit te activeren en te beschermen, in dit geval, een kinase. Eenmaal geactiveerd, het kinase faciliteert vervolgens een verscheidenheid aan andere cellulaire functies. Bij gezonde mensen dit is goed. Maar, voor kankercellen die gemuteerde kinasen dragen, bijvoorbeeld, goede werking van dit complex is slecht omdat het de progressie van kanker bevordert. In essentie, het beschermt kankercellen.

Gelis zegt dat het idee is om te voorkomen dat deze kankercellen functioneren zoals ze normaal zouden doen. De truc is om te voorkomen dat de chaperonne-eiwitten de cliënt activeren en beschermen, waardoor het bestaande afweermechanisme van de cel het gemuteerde eiwit op natuurlijke wijze kan afbreken.

"Er zijn veel bedrijven en academische groepen die actief werken aan de ontwikkeling van remmers die deze complexen zouden verstoren, " zei Gelis. "Ons werk laat zien hoe dit complex onder natuurlijke fysiologische omstandigheden verstoort."

Met behulp van nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectroscopie, Gelis en zijn team waren in staat om hoge resolutie, driedimensionale afbeeldingen van deze eiwitten. De onderzoekers zagen dat de toevoeging van slechts enkele atomen aan Cdc37 (fosforylering), is een modificatie die resulteert in een significante structurele verandering van het eiwit. Zodra de initiële fosforylering plaatsvindt, Hsp90 ervaart zijn eigen modificatie waardoor het hele complex uit elkaar valt.

"Het is een zeer ingewikkeld en intrigerend mechanisme waardoor disassociatie optreedt in deze complexen, " zei Gelis. "De chemische modificatie in dat enkelvoudige eiwit is erg klein, maar het brengt een enorme conformationele verandering met zich mee die het hele complex beïnvloedt. De moleculaire details die in onze studie zijn onthuld, dragen bij aan een beter begrip van de functie van deze eiwitten en zullen helpen bij het ontwerpen van betere medicijnen voor de behandeling van kanker."