Naarmate de hulpmiddelen om biologie te bestuderen verbeteren, onderzoekers beginnen details te ontdekken in micro-eiwitten, kleine componenten die de sleutel lijken te zijn tot sommige cellulaire processen, inclusief degenen die betrokken zijn bij kanker. Eiwitten zijn opgebouwd uit ketens van gekoppelde aminozuren en het gemiddelde menselijke eiwit bevat ongeveer 300 aminozuren. In de tussentijd, microproteïnen hebben minder dan 100 aminozuren.

Een van die micro-eiwitten is het micro-eiwit van 54 aminozuren dat PIGBOS wordt genoemd. waarvan Salk-wetenschappers onlangs hebben aangetoond dat het bijdraagt ​​aan het verminderen van celstress. Het werk, gepubliceerd op 25 oktober 2019, in het journaal Natuurcommunicatie , geeft aan dat PINBOS een doelwit zou kunnen zijn voor menselijke ziekten.

"Deze studie is opwindend omdat celstress belangrijk is bij een aantal verschillende ziekten, waaronder kanker en neurodegeneratie, " zegt Salk Professor Alan Saghatelian, co-corresponderende auteur van de studie. "Door de mechanismen achter deze ziekten te begrijpen, we denken dat we een betere kans hebben om ze te behandelen."

De studie begon toen Salk postdoctoraal onderzoeker en eerste auteur Qian Chu PIGBOS ontdekte in mitochondriën, kleine organellen die belangrijke celfuncties aandrijven. Chu vroeg zich af wat de rol van Pigbos' zou kunnen zijn. Hij wist dat het niet gemakkelijk zou zijn om het antwoord te vinden. Onderzoekers hadden eerder het gen opgemerkt dat zou kunnen coderen voor PINBOS, maar niemand wist waar het eiwit te vinden was of wat het in cellen deed.

Toen nam het team contact op met co-corresponderende auteur Uri Manor, directeur van de Waitt Advanced Biophotonics Core Facility in Salk. Het team van Manor gebruikt hulpmiddelen zoals fluorescerende eiwittags om eiwitten te lokaliseren en te zien wat ze in cellen doen.

"Pas nu hebben we echt de geavanceerde tools om interacties tussen eiwitten te onderzoeken en te zien hoe ze werken en hoe ze worden gereguleerd, " zegt Manor.

Maar Manor kwam een ​​wegversperring tegen toen hij probeerde een gemeenschappelijk label te bevestigen, groen fluorescerend eiwit (GFP) genoemd, naar PIGBOS. Het microproteïne was gewoon te klein in verhouding tot de grootte van GFP. Het team van Manor loste dit probleem op door een minder gebruikelijke aanpak, genaamd split GFP, te proberen. waar ze slechts een klein deel van GFP samensmolten, een bèta-streng genoemd, naar PIGBOS.

Eindelijk, de onderzoekers konden PINBOS zien en bestuderen hoe het interageerde met andere eiwitten. Toen ze de locatie van Pigbos in kaart brachten, ze realiseerden zich dat het op het buitenmembraan van de mitochondriën zit, klaar om contact te maken met eiwitten op andere organellen. Ze waren verrast om te zien dat PINBOS een interactie aanging met een eiwit genaamd CLCC1, dat deel uitmaakt van een organel dat het endoplasmatisch reticulum (ER) wordt genoemd.

"PIGBOS is als een verbinding om mitochondriën en ER met elkaar te verbinden, "zegt Chu. "Dat hadden we nog niet eerder gezien in micro-eiwitten - en het is zeldzaam in alleen normale eiwitten."

De onderzoekers ontdekten dat PINBOS daadwerkelijk communiceert met CLCC1 om stress in de ER te reguleren. Zonder PIGBOS, de ER heeft meer kans op stress, wat leidt tot een reeks gebeurtenissen waarbij de cel probeert schadelijke, misvormde eiwitten op te ruimen (de zogenaamde ongevouwen eiwitreactie). Als de cel deze eiwitten niet kan afvoeren, het zal een zelfvernietigingssequentie starten en sterven.

De wetenschappers verwachtten geen rol te zien voor een mitochondriaal eiwit in de ongevouwen eiwitrespons. Dit nieuwe begrip van PINBOS opent de deur naar toekomstige therapieën die celstress kunnen aanpakken.

"Vooruit gaan, we zouden kunnen overwegen hoe PINBOS betrokken is bij ziekten zoals kanker, " zegt Chu. "Bij kankerpatiënten, de ER is meer gestrest dan bij een normaal persoon, dus ER-stressregulatie zou een goed doelwit kunnen zijn."

De onderzoekers zijn geïnteresseerd in het bestuderen van de rol van andere mitochondriale eiwitten bij ER-stress, en bij het onderzoeken hoe PINBOS werkt in een diermodel. Het team boekt ook vooruitgang bij het karakteriseren van de enorme bibliotheek van micro-eiwitten die cruciaal kunnen zijn in de celbiologie.

"Microproteïnen vertegenwoordigen een jong veld, " zegt Saghatelian. "Maar ik denk dat dit werk echt een impact heeft gehad op ons begrip van de impact die microproteïnen kunnen hebben op de biochemie en celbiologie."

Manor voegt toe, "PIGBOS vertegenwoordigt een van een beperkte reeks micro-eiwitten die iedereen heeft geprobeerd te karakteriseren. En kijk eens aan, het speelt eigenlijk een heel belangrijke rol."