Wetenschap
PKG kristal. Krediet:Canadese lichtbron
Malaria is endemisch in grote delen van Afrika, Azië en Zuid-Amerika en doodt jaarlijks meer dan 400, 000 mensen, waarvan de meerderheid kinderen jonger dan 5 jaar zijn, met honderden miljoenen nieuwe besmettingen per jaar.
Hoewel op artemisinine gebaseerde geneesmiddelencombinaties beschikbaar zijn om malaria te behandelen, rapporten uit Zuidoost-Azië over mislukte behandelingen geven aanleiding tot bezorgdheid over de verspreiding van resistentie tegen geneesmiddelen naar Afrika. Gelukkig, er gloort hoop aan de horizon, want er zijn verschillende nieuwe kandidaat-antimalariamiddelen die klinisch worden getest, evenals andere veelbelovende doelwitten voor geneesmiddelen die worden onderzocht.
Een internationaal onderzoeksteam heeft voor het eerst de atomaire structuur bepaald van een proteïnekinase genaamd PKG in Plasmodium-parasieten die malaria veroorzaken - een bevinding die mogelijk zal helpen bij het creëren van een nieuwe generatie antimalariamiddelen en fundamenteel onderzoek vooruit kan helpen.
PKG speelt een essentiële rol in de ontwikkelingsstadia van de complexe levenscyclus van de parasiet, dus het begrijpen van de structuur ervan is de sleutel tot het ontwikkelen van malariabestrijdingstherapieën die specifiek gericht zijn op PKG en niet op andere menselijke enzymen, volgens onderzoeker dr. Charles Calmettes.
"Tot nu, we hadden van geen enkel organisme de structuur voor PKG. Er zijn verschillen tussen humaan PKG en malaria PKG, maar tot nu toe is dit het beste model dat we hebben om de zoogdierversie van het eiwit te begrijpen, " zei Calmettes, een assistent-professor aan het INRS-Institut Armand-Frappier in Quebec.
Er zijn krachtige eerste generatie PKG-remmers gemaakt die zich selectief richten op de parasiet PKG, maar niet de menselijke PKG vanwege een significant structureel verschil tussen de twee enzymen in de remmer-bindende pocket die werd onthuld door kristallografiestudies.
De CMCF-bundellijn van de Canadian Light Source aan de Universiteit van Saskatchewan stelde de onderzoekers in staat om PKG-kristallen te optimaliseren en initiële datasets voor het project te verzamelen.
"Toegang hebben tot de sterke röntgenstraal om diffractiegegevens te verzamelen en eiwitkristallen te screenen bij de CLS was erg belangrijk voor het voltooien van ons project, " hij zei, het toevoegen van veel van de opheldering van de eiwitstructuur werd gedaan door onderzoekers van het Structural Genomics Consortium van de Universiteit van Toronto.
Wanneer een besmette mug een mens steekt, malariaparasieten worden snel naar de lever vervoerd, waar ze de levercellen (hepatocyten) binnendringen en zich vermenigvuldigen. De hepatocyten barsten, het vrijgeven van tienduizenden getransformeerde parasieten (merozoïeten) die de rode bloedcellen binnendringen. Daar vermenigvuldigen de merozoïeten zich verder en scheuren de bloedcellen - een proces dat koorts veroorzaakt, rillingen, misselijkheid en andere vervelende gevolgen van malaria.
Een mug die zich voedt met het bloed van een geïnfecteerd mens, zal de parasiet oppikken en de ziekte overdragen op andere mensen, die de dodelijke cyclus voortzet.
Eerdere experimenten hebben aangetoond dat verschillende ontwikkelingsstadia van parasieten afhankelijk zijn van PKG, die de calciumsignalering in cellen regelt. Calciumsignalen reguleren celactiviteiten, inclusief de precieze timing van de afgifte van de merozoïeten uit bloedcellen, en de replicatieprocessen van parasieten in de mug.
"PKG is een mooi doelwit voor medicijnen, omdat je je kunt richten op de fasen van de levenscyclus van de parasiet die ziektesymptomen veroorzaken, maar ook op die welke ziekten via muggen overbrengen, waardoor wordt voorkomen dat de parasiet ziekte veroorzaakt bij de menselijke gastheer. Experimenten hebben aangetoond dat wanneer je een PKG-remmer toevoegt naar de overdraagbare stadia (gametocyten), de parasiet kan niet in de mug groeien en een nieuwe gastheer infecteren, ' zei Calmettes.
Wetenschap © https://nl.scienceaq.com