Groeifactoren zijn liganden die een belangrijke rol spelen in het lichaam - ze zijn verantwoordelijk voor weefselregeneratie, wond genezen, en het onderhoud en de groei van cellen. Het stimuleren van groeifactorafhankelijke routes is daarom een ​​belangrijke therapeutische strategie om de regeneratie van weefsels als gevolg van verwondingen en ziekten te bevorderen. Het gebruik van synthetische vervangers van groeifactoren is de primaire methode om de gewenste routes kunstmatig te stimuleren. Echter, synthetische substituten zijn vaak niet zo efficiënt en alomvattend in het induceren van de vereiste biologische veranderingen. Kunio Matsumoto van de Universiteit van Kanazawa en collega's hebben onlangs een vervanging voor zo'n groeifactor gecreëerd, die een vergelijkbare biologische respons oplevert.

De hepatocytgroeifactor (HGF) bindt aan en activeert een receptor die bekend staat als MET (Fig. 1). Met andere woorden, HGF is een natief ligand voor de MET-receptor. De MET-receptor is een transmembraaneiwit. Na extracellulaire binding van HGF aan het extracellulaire gebied van MET, paring van de receptoren ('dimerisatie' genoemd) vindt plaats, die de intracellulaire chemische verandering van de receptoren mogelijk maakt ('fosforylering' genoemd). Deze receptorfosforylering betekent receptoractivering, die activering van intracellulaire biologische signaaltransductieroutes triggert, wat leidt tot een verscheidenheid aan biologische reacties in cellen.

Om de acties van HGF na te bootsen, de onderzoekers creëerden een macrocyclisch peptidemolecuul (aMD5-PEG11) dat de MET-receptor activeert (hoofdfiguur). Dit molecuul is samengesteld uit twee chemisch verknoopte macrocyclische peptiden. Dergelijke cyclische moleculen zijn flexibel van structuur en kunnen MET binden en activeren. Verder, aMD5-PEG11 dokken op een ander gebied van MET dan HGF; aMD-PEG11 en HGF concurreerden daarom niet direct om MET en deden elkaars effecten teniet. Of aMD-PEG11 ook deze structurele veranderingen induceerde, werd vervolgens beoordeeld in twee verschillende menselijke celtypen. aMD-PEG11 induceerde dezelfde mate van koppeling/dimerisatie en fosforylering van de MET-receptor in een vergelijkbaar vermogen als HGF.

Als de structurele veranderingen veroorzaakt door HGF en aMD5-PEG11 vergelijkbaar waren, maar waren de biologische effecten vergelijkbaar, te? BMO-activering door HGF induceert migratie van cellen. Deze migratie werd ook waargenomen door aMD-PEG11. MET-activering door HGF resulteert ook in activering van andere signaaleiwitten zoals AKT en ERK. aMD-PEG11 had ook vergelijkbare effecten op de activering van deze moleculen. Deze effecten werden opgeheven toen een specifieke remmer voor MET werd toegevoegd, wat aangeeft dat deze effecten zeker resultaten waren van MET-activering geïnduceerd door aMD-PEG11 of HGF.

De activering van een reeks genen is verantwoordelijk voor specifieke biologische functies. Toen de genen geactiveerd door aMD-PEG11 en HGF respectievelijk werden geanalyseerd tijdens 3-D tubulogenese in menselijke niercellen geïnduceerd door aMD5-PEG11 en HGF, veranderingen in de genexpressieprofielen waren grotendeels overlappend en vergelijkbaar tussen HGF en aMD5-PEG11. Omdat 3-D tubulogenese door HGF in niercellen constructie/ontwikkeling en reconstructie/regeneratie van een functionele nier impliceert, het vergelijkbare vermogen tussen HGF en aMD5-PEG11 om genexpressieprofielen te induceren suggereert dat aMD5-PEG11 de regeneratie van de nier kan vergemakkelijken in een potentieel vergelijkbaar met HGF (Fig. 2).

Verscheidene groeifactoren zijn gebruikt als biologische geneesmiddelen die zijn vervaardigd door de productie van recombinante eiwitten. Deze studie rapporteerde een synthetisch kunstmatig ligand dat chemische en biologische effecten induceerde die gelijkwaardig zijn aan een natuurlijk ligand. Niet alleen zijn kunstmatige liganden relatief goedkoper te produceren, maar vaak leidt hun kleinere omvang tot een grotere doorlaatbaarheid in het lichaam. "Kunstmatige MET-receptoragonisten zoals macrocyclische peptiden hebben het potentieel om te worden ontwikkeld als nieuwe biologische geneesmiddelen die worden vervaardigd door chemische synthese, " concludeert het team. Naast groeifactoren, deze strategie kan worden toegepast op vele soorten liganden.