Medicamenteuze behandelingen kunnen levens redden, maar soms brengen ze ook onbedoelde kosten met zich mee. Ten slotte, dezelfde therapieën die zich richten op pathogenen en tumoren kunnen ook gezonde cellen schaden.

Om deze nevenschade te verminderen, wetenschappers hebben lang gezocht naar specificiteit in medicijnafgiftesystemen:een pakket dat een medicijn kan omsluiten en zijn giftige lading niet zal uitspugen totdat het de plaats van behandeling bereikt - of het nu een tumor is, een ziek orgaan of een infectieplaats.

In een paper gepubliceerd op 15 januari in het tijdschrift Natuurchemie , wetenschappers van de Universiteit van Washington hebben aangekondigd dat ze een nieuw op biomateriaal gebaseerd afleversysteem hebben gebouwd en getest - bekend als een hydrogel - dat een gewenste lading zal omhullen en oplossen om de vracht vrij te geven, alleen wanneer aan specifieke fysiologische omstandigheden wordt voldaan. Deze omgevingsfactoren kunnen de aanwezigheid van een enzym omvatten of zelfs de zure omstandigheden die in de micro-omgeving van een tumor kunnen worden gevonden. Kritisch, de triggers die het oplossen van de hydrogel veroorzaken, kunnen gemakkelijk worden uitgeschakeld in het syntheseproces, waardoor onderzoekers veel verschillende pakketten kunnen maken die zich openen als reactie op unieke combinaties van omgevingssignalen.

Het team, onder leiding van UW assistent-professor chemische technologie Cole DeForest, ontwierp deze hydrogel met dezelfde principes achter eenvoudige wiskundige logische uitspraken - die de kern vormen van basisprogrammeeropdrachten in de informatica.

"Door de modulaire strategie die we hebben ontwikkeld, kunnen biomaterialen werken als autonome computers, " zei DeForest, die ook lid is van zowel het Institute for Stem Cell &Regenerative Medicine als het Molecular Engineering &Sciences Institute. "Deze hydrogels kunnen worden geprogrammeerd om complexe berekeningen uit te voeren op basis van invoer die uitsluitend door hun lokale omgeving wordt geleverd. Dergelijke geavanceerde, op logica gebaseerde bewerkingen zijn ongekend, en zou opwindende nieuwe richtingen in precisiegeneeskunde moeten opleveren."

Hydrogels zijn voor meer dan 90 procent water; de rest bestaat uit netwerken van biochemische polymeren. Hydrogels kunnen worden ontwikkeld om een ​​verscheidenheid aan therapieën te vervoeren, zoals farmaceutische producten, speciale cellen of signaalmoleculen, voor doeleinden zoals medicijnafgifte of zelfs 3D-weefselengineering voor transplantatie bij patiënten.

De sleutel tot de innovatie van het team ligt in de manier waarop de hydrogels werden gesynthetiseerd. Toen onderzoekers het polymeernetwerk samenstelden dat het biomateriaal omvat, ze hebben chemische "crosslink" -poorten ingebouwd die zijn ontworpen om de inhoud van de hydrogel te openen en vrij te geven als reactie op door de gebruiker gespecificeerde signalen - net zoals de gesloten poorten in een hek alleen "reageren, " of openen met een specifieke set sleutels.

"Onze 'poorten' bestaan ​​uit chemische ketens die bijvoorbeeld alleen kunnen worden gesplitst door een enzym dat op unieke wijze wordt geproduceerd in bepaalde weefsels van het lichaam, of alleen kunnen worden geopend als reactie op een bepaalde temperatuur of specifieke zure omstandigheden, " zei DeForest. "Met deze specificiteit, we realiseerden ons dat we meer in het algemeen hydrogels konden ontwerpen met poorten die zouden openen als er maar aan bepaalde chemische voorwaarden - of logische uitspraken - werd voldaan."

DeForest en zijn team bouwden deze hydrogelpoorten met behulp van eenvoudige principes van Booleaanse logica, die zich concentreert op invoer voor eenvoudige binaire opdrachten:"JA, " "EN" of "OF." De onderzoekers begonnen met het bouwen van drie soorten hydrogels, elk met een andere "JA"-poort. Ze zouden hun testlading - fluorescerende kleurstofmoleculen - alleen openen en vrijgeven als reactie op hun specifieke omgevingssignaal.

One of the "YES" gates they designed is a short peptide—one of the constituent parts of cellular proteins. This peptide gate can be cleaved by an enzyme known as matrix metalloprotease (MMP). If MMP is absent, the gate and hydrogel remain intact. But if the enzyme is present in a cell or tissue, then MMP will slice the peptide gate and the hydrogel will burst open, releasing its contents. A second "YES" gate that the researchers designed consists of a synthetic chemical group called an ortho-nitrobenzyl ester (oNB). This chemical gate is immune to MMP, but it can be cleaved by light. A third "YES" gate contains a disulfide bond, which breaks upon reaction with chemical reductants but not in response to light or MMP. A hydrogel containing one of these types of "YES" gates is essentially "programmed" to respond to its physiological surroundings using the Boolean logic of its cross-link gate. A hydrogel with an oNB gate, bijvoorbeeld, will open and release its contents in the presence of light, but not any of the other cues like the MMP enzyme or a chemically reductive environment.

They also created and tested hydrogels with multiple types of "YES" gates, essentially creating hydrogels with gates that would open and release their cargo in response to multiple combinations of environmental cues, not just one cue:light AND enzyme; reductant OR light; enzyme AND light AND reductant. Hydrogels with these more complex types of gates could still carry cargo, either fluorescent dyes or living cells, and release it only in response to the particular gate's unique combination of environmental triggers.

The team even tested how well a hydrogel with an "AND" gate—reductant and the enzyme MMP—could ferry the chemotherapy drug doxorubicin. The doxorubicin-containing hydrogel was mixed with cultures of tumor-derived HeLa cells, which doxorubicin should kill easily. But the hydrogel remained intact, and the HeLa cancer cells remained alive unless the researchers added both triggers for the "AND" gate:MMP and reductant. One cue alone was insufficient to cause HeLa cell demise.

DeForest and his team are building on these results to pursue even more complex gates. After all, specificity is the goal, both in medicine and tissue engineering.

"Our hope is that, by applying Boolean principles to hydrogel design, we can create a class of truly smart therapeutic delivery systems and tissue engineering tools with ever-greater specificity for organs, tissues or even disease states such as tumor environments, " said DeForest. "Using these design principles, the only limits could be our imagination."