Onlangs, een onderzoeksteam onder leiding van Maurizio Pellecchia aan de Universiteit van Californië, Rivieroever, ontdekte een manier voor chemotherapie-medicijn paclitaxel om migreren aan te pakken, of circulerend, kankercellen, die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van tumormetastasen.

Het team slaagde erin om het medicijn mee te liften op 123B9, een middel dat ze bedachten om zich te richten op een oncogen genaamd EphA2 (ephrin type-A-receptor 2). EphA2 verspreidt kanker door kwaadaardige cellen te laten migreren van de primaire tumor naar de bloedsomloop en uiteindelijk aan andere weefsels te hechten.

"Maar het exacte mechanisme waarmee 123B9 aan zijn doelwit bindt, bleef ongrijpbaar, die het ontwerp van nog krachtigere en effectievere middelen belemmerde, ' zei Pellecchia.

Om deze uitdaging aan te gaan, het team heeft eerst een nieuwe en effectievere EphA2-targetingagent afgeleid, en vervolgens, in samenwerking met Jikui Song, een universitair hoofddocent biochemie aan de UCR, bepaalde de driedimensionale structuur van dit middel in complex met het ligand-bindende domein van de receptor, waardoor het team precies kan zien hoe hun agent omgaat met EphA2. Hierdoor kon het team nieuwe middelen ontwikkelen die veel krachtiger zijn dan 123B9.

"De structurele studies gaven ons belangrijke aanwijzingen over hoe onze agenten interageren met de EphA2 op atomair niveau, " zei Pellecchia, een professor in de biomedische wetenschappen aan de UCR's School of Medicine, die de Daniel Hays-leerstoel voor kankeronderzoek bekleedt. "Zo hebben we 123B9 uitgebreid kunnen modificeren, wat resulteerde in een aantal tussenpersonen, en uiteindelijk in de roman, krachtig, en selectieve middelen 135H11 en 135H12."

Studieresultaten verschijnen in ACS Chemische Biologie .

Pellecchia's team toonde een paar maanden geleden aan dat het voorbereidende middel 123B9 het beste functioneert als een Trojaans paard wanneer het chemisch wordt geconjugeerd aan chemotherapie, in het bijzonder door het transporteren van paclitaxel naar EphA2 dat tot expressie wordt gebracht op kankercellen, uiteindelijk het doden van de cellen en het verminderen van metastase. De moleculen 135H11 en 135H12, anderzijds, zijn in staat om EphA2 krachtig te blokkeren - ze zijn ongeveer 100 keer krachtiger dan 123B9 - en bieden directe therapeutische toepassingen, zelfs zonder geneesmiddelconjugatie.

"Deze middelen kunnen nog steeds een chemotherapiemedicijn naar de kankercel brengen, maar dat hoeven ze niet zelf anti-metastatische en krachtige middelen zijn, " zei Pellecchia, die fungeert als de oprichter en directeur van het Centre for Molecular and Translational Medicine bij UCR. "Als ze binden aan EphA2, ze veroorzaken internalisatie en afbraak van de receptor in de cel, waardoor wordt voorkomen dat kankercellen in de bloedsomloop komen en uitzaaien."

Het onderzoeksteam testte 135H11/H12 op alvleesklierkankercellen en ontdekte dat deze opmerkelijke anti-migratie-/invasie-eigenschappen vertoonden. bevestigt de centrale hypothese van Pellecchia dat dergelijke middelen kunnen worden gebruikt als nieuwe en effectieve therapieën om kankermetastasen te behandelen.

"Zelfs met vrij lage concentraties van 135H11/H12, we waren in staat om EphA2 uit te wissen in pancreascellijnen, "Zei Pellecchia. "De meeste solide tumoren vereisen EphA2, dus deze middelen hebben het potentieel voor toepassingen buiten alvleesklierkanker, zoals eierstok, prostaat, long, en borstkanker, evenals melanoom."

Het UCR Office of Technology Commercialization heeft een patentaanvraag ingediend op de technologie.

"We zijn actief op zoek naar investeerders om deze krachtige middelen sneller naar klinieken te brengen, "Zei Pellecchia. "123B9 was in wezen een prototype-agent en werkte heel goed op onderzoeksniveau en voor proof-of-conceptstudies. Door het ontwerpen en karakteriseren van de nieuwe agenten 135H11 en 135H12, we hebben deze studies veel dichter bij de ontwikkeling van geneesmiddelen gebracht."