De vouwpatronen van een eiwit helpen hen bij het uitvoeren van hun specifieke taken. Als de echte "doeners" van de cel, zelfs een kleine wijziging in de aminozuurruggengraat van een eiwit kan verkeerd vouwen veroorzaken en de functionaliteit van het eiwit belemmeren of ziekte veroorzaken. Bijvoorbeeld, als tau, een eiwit dat helpt de structuur van hersencellen te stabiliseren, is verkeerd gevouwen, het kan tau-tangles vormen, die vaak worden gezien bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Wetenschappers proberen eiwitvouwing beter te begrijpen om verkeerd vouwende ziekten te genezen, maar dit ongelooflijk complexe proces vereist geavanceerde algoritmen om de vouwmechanismen te identificeren. Computationele biofysici van het Tata Institute of Fundamental Research Hyderabad (TIFR-H) hebben een nieuwe manier voorgesteld om de meest cruciale factoren voor eiwitvouwing te identificeren. Ze demonstreerden de korte simulatietijd van hun aanpak op een klein maar intrigerend eiwit, "GB1 beta-haarspeld, " in de Tijdschrift voor Chemische Fysica , van AIP Publishing.

"Door een methode die bekend staat als 'Time-structure based Independent Component Analysis' (TICA) te combineren met korte moleculaire dynamica-simulaties, we hebben vier fysiek betekenisvolle tussenliggende vouwtoestanden gevonden, niet eerder waargenomen, en vertoonde spiraalvormige toestanden die gewoonlijk niet met andere methoden kunnen worden gedetecteerd, " zei Navjeet Ahalawat, een auteur op papier.

Elk atoom in een eiwit kan in drie dimensies vouwen, maar met miljoenen atomen aanwezig in zelfs eenvoudige eiwitten, de taak om de collectieve vouwcombinatie te begrijpen, wordt ingewikkeld. Wetenschappers hebben de verschillende factoren overwogen die de eiwitvouwing beïnvloeden, zoals waterstofbruggen, en combineerde deze tot algemene beschrijvingen, de zogenaamde collectieve variabelen (CV's). Echter, met veel potentiële factoren, wetenschappers missen een goede manier om cv's te vinden die een geschikt proces beschrijven.

"Er zijn veel manieren waarop eiwitten van ongevouwen naar gevouwen toestand kunnen gaan, dus het meest uitdagende is om te beslissen waar te beginnen, " zei Ahalawat. Jagannath Mondal, een andere auteur op het papier, voegde eraan toe dat het gemakkelijk was om "verdwaald te raken in de gegevens".

Het team besloot de uitwendig uitstekende haarspeld van het GB1-eiwit te bestuderen vanwege de grote hoeveelheid bestaand werk en de vele potentiële vouwmogelijkheden die al in eerdere cv's werden geschat. Ahalawat en Mondal namen een aantal bestaande GB1-cv's als samenstellende cv's en combineerden ze lineair met behulp van TICA om een ​​paar "geoptimaliseerde" cv's te identificeren. Vervolgens, ze voerden de geoptimaliseerde CV's in het Markov State Model in en identificeerden vier tussenliggende vouwtoestanden samen met de mogelijke verbindingspaden.

"We vroegen, wat zijn de eerder geschatte kenmerken van dit specifieke eiwit die echt een sleutelrol in het systeem kunnen spelen? En kunnen we de juiste combinatie van voorwaarden vinden?', zei Ahalawat. 'In ons werk kunnen we nu kwantitatief bepalen of die functie überhaupt relevant is voor het proces.'

"Met behulp van korte simulaties, we hebben het gewicht bedacht dat je echt in een combinatie moet gebruiken, en dit geeft het juiste vouwpatroon voor een eiwit, " voegde Mondal toe. "Het is een heel goedkope manier om eiwitvouwing uit te zoeken."

In hun methode gegevens uit eerdere onderzoeken zijn nodig om optimale CV's te identificeren. Het team stelt zich voor dat hun techniek kan worden gebruikt om het interne mechanisme van gezonde eiwitvouwing bloot te leggen om ziekteveroorzakende verkeerd gevouwen eiwitten te corrigeren. Ze willen ook hun CV-optimalisatiemethode verder ontwikkelen en toepassen in biomoleculaire herkenning en medicijnontdekking. "In de toekomst zijn we van plan om niet-lineaire methoden op te nemen, het gebruik van op neurale netwerken gebaseerde deep learning-technieken om ons model te verbeteren, ' zei Ahalawat.