Het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) is een snelle leerling. Zo snel als onderzoekers effectieve antivirale medicijnen in klinische proeven krijgen, het virus evolueert, het inzetten van krachtige resistentiemutaties die het medicijn onbruikbaar maken en onderzoekers weer bij de les plaatsen.

Kushol Gupta hoopt de verdediging van hiv te verslaan. Een onderzoeksassistent-professor aan de Perelman School of Medicine van de Universiteit van Pennsylvania, Gupta heeft onlangs een experiment afgerond in het Oak Ridge National Laboratory (ORNL) van het Department of Energy (DOE), waarvan hij hoopt dat het de allosterische remmers van integrase (ALLINI's) zal verbeteren. een nieuwe klasse van hiv-bestrijdende medicijnen die het vermogen van het virus om zich voort te planten remt.

"Als we het virus twee stappen voor kunnen blijven door te anticiperen op de mechanismen die het gebruikt om zichzelf te verdedigen, we kunnen op de lange termijn effectievere medicijnen maken, ' zei Gutta.

Gupta legt uit dat het integrase-enzym - dat het DNA van het virus in gezonde cellen incorporeert - alleen als een solitair molecuul werkt. Wanneer gebonden met een ALLINI, het enzym wordt gedwongen aan elkaar te plakken met andere kopieën van integrase totdat het niet meer kan functioneren.

"ALLINI's veroorzaken de afwijkende polymerisatie van integrase, op zo'n manier dat het niet kan functioneren zoals het normaal doet tijdens de virale levenscyclus, " hij zei.

Zijn project maakte deel uit van een nieuwe samenwerking tussen ORNL en Brookhaven National Laboratory (BNL). In combinatie met gegevens verzameld van de Life Science X-ray Scattering-bundellijn bij BNL's National Synchrotron Light Source II, Gupta gebruikte het Biologische Small Angle Neutron Scattering-instrument, of Bio-SANS, bundellijn CG3, bij ORNL's High Flux Isotope Reactor (HFIR) om het werkingsmechanisme te onderzoeken, of hoe HIV evolueert om ALLINI's te bestrijden.

"De gespecialiseerde bron hier bij Oak Ridge is een van de weinige ter wereld waar je veel informatie tegelijkertijd kunt vastleggen over veel verstrooiingshoeken, "Gupta zei, door uit te leggen dat neutronenverstrooiing hem in staat stelt om interacties tussen HIV en ALLINI's op een unieke en uitgebreide manier te observeren.

Omdat neutronen zeer doordringend en niet-destructief zijn, het zijn krachtige sondes voor het bestuderen van dikke, zachte materie materialen zoals die Gupta onderzoekt.

"Wat we met deze technieken hebben kunnen doen, is de overgang van het eiwit ontleden. Met deze informatie kunnen we we krijgen een uitgebreid beeld van hoe het eiwit verandert en hoe het medicijn ingrijpt bij zeer specifieke stappen, " hij zei.

Hoewel ALLINI's zich pas in de eerste fase van klinische onderzoeken bevinden, er zijn al verschillende gevallen geweest van ALLINI-resistente hiv-stammen in de laboratoriumomgeving.

"Nu we een beter begrip hebben van het werkingsmechanisme van het medicijn, we kunnen verschillende chemotypes - verschillende chemische steigers in de medicijnen die worden ontwikkeld - beter in verband brengen met de gewenste effecten, "Zei Gupta. "Dat zal ons leiden naar medicijnen die niet alleen zeer efficiënt die effecten bereiken, maar ook degenen die kunnen navigeren en het resistentiemutatieprobleem helemaal kunnen vermijden."