Onderzoekers hebben een ultragrote virtuele dockingbibliotheek gelanceerd die naar verwachting volgend jaar zal groeien tot meer dan 1 miljard moleculen. Het zal het aantal van dergelijke "make-on-demand"-verbindingen uitbreiden met een factor 1000 die beschikbaar zijn voor wetenschappers voor chemische biologie en het ontdekken van geneesmiddelen. Hoe groter de bibliotheek, hoe groter de kans dat het inactieve "lokmiddel"-moleculen verwijdert die onderzoekers anders door doodlopende wegen zouden leiden. Het project wordt gefinancierd door de National Institutes of Health.

"Om medicijnen voor psychische aandoeningen te verbeteren, we moeten enorme aantallen potentieel therapeutische moleculen screenen, " legde Joshua A. Gordon uit, MD, doctoraat, directeur van NIH's National Institute of Mental Health (NIMH), die het onderzoek mede financierde. "Onbevooroordeelde computationele modellering stelt ons in staat om dit in een computer te doen, het proces van het ontdekken van nieuwe behandelingen enorm versnellen. Het stelt onderzoekers in staat om virtueel een molecuul te "zien" dat aanmeert met zijn receptoreiwit - zoals een schip in zijn havenligplaats of een sleutel in zijn slot - en zijn farmacologische eigenschappen te voorspellen, gebaseerd op hoe de moleculaire structuren op elkaar inwerken. Alleen die relatief weinig kandidaat-moleculen die het beste passen bij het doelprofiel op de computer, hoeven fysiek gemaakt en getest te worden in een nat lab."

Bryan Roth, MD, doctoraat, van de Universiteit van North Carolina (UNC) Chapel Hill, Brian Shoichet, doctoraat, en John Irwin, doctoraat, van de Universiteit van Californië in San Francisco, en collega's, rapporteren over hun bevindingen 6 februari, 2019 in het journaal Natuur . De studie werd ondersteund, gedeeltelijk, door subsidies van het NIMH, Nationaal Instituut voor Algemene Medische Wetenschappen (NIGMS), het gemeenschappelijk fonds van de NIH, en National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

Het Illuminating the Druggable Genome (IDG)-programma van het NIH Common Fund - gelanceerd in 2014 om onderzoek te katalyseren naar eiwitten die momenteel onderbelicht zijn en potentiële doelen van therapeutische interventie - financierde de uitbreiding van de dockingbibliotheek.

De afgelopen jaren is Roth, Shoichet, en collega's hebben hun virtuele, op structuur gebaseerde docking-aanpak gebruikt om de moleculaire geheimen van een antipsychoticum en LSD in hun respectievelijke doelreceptoren bloot te leggen - en om een ​​designer-pijnstiller te maken die zich selectief richt op pijnstillende circuits in de hersenen zonder de bijwerkingen van morfine.

Het is bekend dat er een duizelingwekkend aantal potentiële medicijnachtige moleculen bestaat. Nog, honderden miljoenen tot miljarden verschillende moleculen zijn ontoegankelijk gebleven vanwege beperkingen van bestaande methoden die worden gebruikt om moleculaire bibliotheken samen te stellen, zeggen de onderzoekers. Bijvoorbeeld, hun virtuele, op structuur gebaseerde dockingtechniek, terwijl het belooft, loopt het risico veel valse positieven of "lokvogels" te vinden - gebreken in het model zorgen ervoor dat moleculen aannemelijk lijken maar biologisch inactief blijken te zijn.

Om deze uitdaging te overwinnen, de onderzoekers concentreerden zich op moleculen die het resultaat zijn van 130 goed gekarakteriseerde chemische reacties met behulp van 70, 000 verschillende chemische bouwstenen. Computersimulaties met deze moleculen toonden aan dat naarmate de bibliotheek groter werd, de verhouding van "echte actieven" tot lokvogels nam toe - net zoals de statistische kracht van een onderzoek toeneemt met een grotere steekproef.

In de nieuwe studie de onderzoekers onderzochten de op structuur gebaseerde koppeling van 138 miljoen moleculen met ofwel de D4-receptor, een sleuteleiwit dat de werking van de chemische boodschapper dopamine in de hersenen bemiddelt, of het enzym AmpC, die resistentie verleent tegen bepaalde antibiotica en moeilijk te blokkeren is gebleken.

"De D4-receptor is van bijzonder belang voor het NIMH vanwege zijn rol in cognitie en andere uitvoerende functies van de prefrontale cortex van de hersenen die vaak gestoord zijn bij psychische aandoeningen, " zei Laurie Nadler, doctoraat, van de NIMH Afdeling Neurowetenschappen en Basis Gedragswetenschappen, programmamedewerker voor de subsidie ​​ter ondersteuning van het D4-receptoronderzoek.

De onderzoekers synthetiseerden en testten vervolgens, in een laboratorium, de top 549 moleculen die vrijwel het beste aansloten bij de D4-receptor en 44 moleculen die het beste bij het enzym pasten. Deze studies onthulden verschillende nieuwe medicijnachtige moleculen die alleen binden aan de D4-receptor (en niet de nauw verwante D2- of D3-dopaminereceptoren) en de receptor aan- of uitzetten. Aanvullend, één molecuul (4163) kwam naar voren als het krachtigste bindmiddel van AmpC ooit. De docking-rangorde van een virtueel molecuul voorspelde de werkelijke waarschijnlijkheid van binding aan de D4-dopaminereceptor in een laboratoriumtest.

De ontdekking van nieuwe en krachtige moleculen voor beide doelen bevestigde ook dat ultragrote bibliotheken moleculen bevatten die beter geschikt zijn voor een bepaalde receptorstructuur dan kleinere bibliotheken en dat virtuele koppeling de moleculen kan herkennen en het totale aantal verwachte actieve verbindingen binnen een bibliotheek kan voorspellen.

"Deze nieuwe studie illustreert het potentieel van onbevooroordeelde computationele screening en moleculaire koppeling om nieuwe gereedschapsmoleculen en potentiële therapeutische middelen te ontdekken, het bieden van een snelle en robuuste route die direct zal leiden tot nieuwe medicamenteuze behandelingen voor psychische aandoeningen, "voegde Gordon eraan toe.