science >> Wetenschap >  >> Chemie

Synthetische receptoren kunnen celfuncties opnieuw bedraden en bijwerkingen minimaliseren

Krediet:CC0 Publiek Domein

Een van de uitdagingen van de moderne farmacologie is specificiteit. Ondanks therapeutische effecten, medicijnen kunnen vaak bijwerkingen hebben. De biologische basis hiervoor heeft te maken met de eiwitten en receptoren waar het medicijn zich op richt en zich aan bindt. Veel doelreceptoren zijn verbonden met meer dan één biochemische route of vaker, het medicijn is niet specifiek genoeg om exclusief aan één bepaalde receptor te binden.

Een oplossing is om kunstmatige doelreceptoren te ontwikkelen die alleen worden geactiveerd door liganden die nergens in de cel voorkomen. Het idee is dat wanneer "geïnstalleerd" in een cel, deze kunstmatige receptor-ligandparen zullen slechts één biochemische route activeren - soms een geheel nieuwe - zonder de andere functies van de cel te verstoren.

Het vakgebied heeft zich voornamelijk gericht op celreceptoren, en vooral die op het celmembraan. Deze receptoren hebben een enorm biomedisch en farmacologisch potentieel, omdat ze extracellulaire signalen vertalen in specifieke intracellulaire functies. Maar omdat ze zich vaak binden aan meerdere intracellulaire eiwitten met interacties die momenteel niet goed worden begrepen, het is moeilijk gebleken om synthetische receptoren te ontwerpen met nieuwe signaleringsfuncties.

Nutsvoorzieningen, wetenschappers in het lab van Patrick Barth bij EPFL, het Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne en Baylor College of Medicine in de VS hebben een krachtige rekenmethode ontwikkeld om nauwkeurig synthetische orthogonale receptor-ligandparen te modelleren en te ontwikkelen die aan elkaar binden en biochemische signalen in de cel met hoge selectiviteit doorgeven.

De methode integreert verschillende aspecten van synthetische computationele biologie (bijv. modellering van homologie van membraaneiwitten, ligand- en eiwitdocking) met technieken die membraanreceptor-transmitter-eiwitkoppeling kunnen ontwerpen, zelfs als er geen informatie is over de structuur van de verschillende componenten of hun interacties.

De wetenschappers testten hun methode op de D2-dopaminereceptor, die sterk betrokken is bij verschillende functies van het centrale zenuwstelsel, zoals voelen, gedrag, en beweging. In aanvulling, de D2-receptor is ook verbonden met ziekten zoals Parkinson en Alzheimer, wat betekent dat synthetische dopaminereceptoren met nauwkeurig afgestemde signaaleigenschappen krachtige hulpmiddelen zouden zijn om biochemische signaalroutes beter te bestuderen en in de toekomst zelfs gentherapieën tegen neurodegeneratieve ziekten te ontwikkelen.

De synthetische receptor en zijn ligand bonden samen met een hoge efficiëntie, en bleek in staat om de beoogde functies in de cel te activeren zonder de andere, natuurlijke activiteiten.

Eindelijk, de ontworpen receptor vertoonde verschillende motieven in zijn aminozuursequentie, die het "alfabet" uitbreidt voor het herkennen van receptoren en hun liganden.

"Deze ontwerpbenadering kan worden gebruikt om cellulaire functies te herprogrammeren in toepassingen voor celengineering, ", zegt Patrick Barth. "Bijvoorbeeld, men zou kunnen denken aan het ontwerpen van synthetische biosensoren die immuunremmende signalen van tumormicro-omgevingen omleiden naar proliferatieve en activerende cellulaire functies. Het gebruik van gemanipuleerde immuuncellen - zoals chimere antigeenreceptor T-cellen - met dergelijke biosensoren zal waarschijnlijk hun antitumorfuncties verbeteren en leiden tot kankerbestrijding."