Zoeken naar nieuwe drugs is als vissen in het donker:het vooruitzicht om iets te vangen is zeer onzeker, en het vereist geduld, vakmanschap en – natuurlijk – geld. ETH-onderzoekers onder leiding van Dario Neri hebben een nieuwe screeningsmethode ontwikkeld die het zoeken naar drugs versnelt, goedkoper en efficiënter te maken, zoals ze in het journaal schreven Natuurchemie .

Centraal in de methode staat een nieuwe DNA-gecodeerde chemische bibliotheek (DECL) die 35 miljoen verschillende kandidaat-geneesmiddelen bevat. Dergelijke collecties zijn niets nieuws, maar de structuur en reikwijdte van de stoffen in deze zijn iets speciaals.

Stabiele basisstructuur, gevarieerde bijlagen

Elk van de kandidaat-geneesmiddelen in de collectie bestaat uit een stabiele ringvormige basisstructuur die is ontleend aan het werk van Manfred Mutter van de Universiteit van Lausanne. De chemici bevestigden vervolgens drie verschillende kleine moleculen aan één kant van elke ring. "Samen, ze vormen een soort zeer specifieke vishaak die zich aan een eiwit kan binden als de vorm perfect past bij de structuur van het eiwit, " zegt Jörg Scheuermann, die momenteel zijn habilitatie-these afrondt over DNA-gecodeerde chemische bibliotheken in de groep van Dario Neri. De onderzoekers gebruikten honderden van dergelijke moleculen, door ze op verschillende manieren te combineren om een ​​bibliotheek van 35 miljoen verschillende "vishaken" te creëren.

De onderzoekers codeerden de blauwdruk van de drie moleculen in drie korte DNA-sequenties, waarin het DNA chemisch was gebonden aan de achterkant van de basisstructuur. Dit kunstmatige stukje genetisch materiaal werkt als een streepjescode, waarmee de wetenschappers elke vishaak afzonderlijk kunnen identificeren.

Vijfendertig miljoen vishaken tegelijk getest

Met hun chemische collectie, dan konden de onderzoekers gaan vissen:om te zien of een doeleiwit zou worden gevangen op een van de "vishaken, De onderzoekers zetten de verzameling van alle 35 miljoen verbindingen in een reactievat met het eiwit op een drager. Na een bepaalde tijd, de onderzoekers spoelden de chemische collectie weg. Alle kandidaat-geneesmiddelen die niet aan het eiwit binden, werden daardoor verwijderd; degenen die aan het eiwit "kleefden" bleven in het monster, en konden vervolgens worden geïdentificeerd via hun DNA-barcodes. Op deze manier, de onderzoekers konden heel snel in één keer de hele collectie testen op mogelijke matches.

De ETH-onderzoekers onder leiding van Dario Neri en Jörg Scheuermann werken al jaren aan DECL's. De basis voor het principe van DNA-codering werd voor het eerst gelegd door de Scripps-onderzoekers Richard Lerner en Nobelprijswinnaar Sidney Brenner aan het begin van de jaren negentig, maar het idee werd tien jaar lang niet in praktijk omgezet. ETH-professor Neri en zijn collega David Liu van de universiteit van Harvard namen het idee aan het begin van de jaren 2000 weer op. Zeven jaar later, de onderzoekers presenteerden de eerste dergelijke DNA-gecodeerde chemische collectie met meer dan een miljoen kandidaten (zoals gerapporteerd door ETH Life).

Dichter bij antigeen-antilichaam interactie

DECL-technologie heeft de afgelopen jaren ingang gevonden in de farmaceutische industrie, niet in de laatste plaats omdat het zowel goedkoop als zeer efficiënt is. "Het ontwerp van onze DECL is gebaseerd op het feit dat we een nieuwe molecuulvorm wilden genereren die functioneel equivalent zou zijn aan een antilichaam dat tot zijn minimale grootte is teruggebracht, en daarom toegankelijk via chemische synthese, ", zegt Scheuermann. "Door moleculen te gebruiken die drie of meer chemische haken hebben, we komen dichter bij antigeen-antilichaam-interacties."

Een mogelijke behandelingsbenadering zou kunnen zijn het koppelen van een cytotoxine aan een specifiek eiwitbindmiddel (als een geneesmiddelconjugaat met een klein molecuul of SMDC). Dit zou dan het eiwit gebruiken om een ​​vreemde of tumorcel te herkennen, eraan hechten en het toxine in een hoge lokale concentratie vrijgeven, die de dood van de tumorcel zou veroorzaken. Eerder, deze strategie is geïmplementeerd met antilichamen als antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC). "Echter, omdat antilichamen relatief groot zijn, ze konden het tumorweefsel niet goed doordringen; kleine moleculen zouden dit beter moeten kunnen, ", legt Scheuermann uit. De onderzoekers konden dit onderzoek onlangs testen op de nieuwe soorten DECLS en het nieuwe behandelconcept als onderdeel van het SNF Sinergia-project "Drugs of the future".