Cellen hebben uitgebreide strategieën ontwikkeld om met een breed scala aan cellulaire spanningen om te gaan, waaronder de sekwestratie van specifieke mRNA's om ze tegen afbraak te beschermen en om cellulaire homeostase te behouden. Onderzoekers van de Universiteit van Californië, San Francisco (UCSF), onder leiding van professor en onderzoeker Christopher SH Kim van het Howard Hughes Medical Institute, hebben kritische inzichten ontdekt in hoe gestresste cellen selectief eiwitvormende mRNA's sekwestreren.

In een studie gepubliceerd in het tijdschrift Nature onthult het onderzoeksteam hoe cellen gespecialiseerde RNA-bindende eiwitten gebruiken om de mRNA-lokalisatie en -stabiliteit tijdens cellulaire stressomstandigheden dynamisch te controleren. Ze richtten zich op twee specifieke RNA-bindende eiwitten, ELAVL1 en ELAVL2, die bekend staan ​​om hun rol bij het post-transcriptioneel reguleren van genexpressie.

Het team ontdekte dat ELAVL1 en ELAVL2 bij blootstelling aan cellulaire stressoren zoals hitteschok of oxidatieve stress zich snel herverdelen van hun oorspronkelijke cytoplasmatische locaties naar membraanloze compartimenten in het cytoplasma. Deze compartimenten staan ​​bekend als stresskorrels, die zich vormen als beschermende knooppunten waar mRNA's en RNA-bindende eiwitten samenkomen tijdens cellulaire stress.

"Deze lokalisatie van ELAVL1 en ELAVL2 op stresskorrels lijkt een algemene reactie te zijn die wordt veroorzaakt door verschillende soorten cellulaire stress", zegt professor Kim. "Onze bevindingen suggereren dat cellen op strategische wijze RNA-bindende eiwitten naar deze compartimenten rekruteren als een manier om stressomstandigheden te beheersen en zich eraan aan te passen."

Het opmerkelijke is dat ELAVL1 en ELAVL2 meer doen dan alleen maar verhuizen naar stresskorrels; ze selecteren actief specifieke mRNA's om mee te nemen. Met behulp van geavanceerde RNA-sequencingtechnieken ontdekten de onderzoekers dat ELAVL1 en ELAVL2 selectief een specifieke subset van eiwitvormende mRNA's binden en sekwestreren om korrels te benadrukken.

Deze afgezonderde mRNA's worden meestal geassocieerd met essentiële cellulaire functies, waaronder celgroei, proliferatie en DNA-reparatie. Door deze mRNA's te beschermen, stellen de onderzoekers voor dat cellen de eiwitsynthese snel kunnen hervatten en efficiënter kunnen herstellen zodra de stressomstandigheden afnemen.

"Het is alsof cellen een 'stress-overlevingstoolkit' klaar hebben staan ​​in de vorm van deze ELAVL-eiwitten", legt Dr. Yutao Zhao uit, een postdoctoraal onderzoeker in het Kim-lab en eerste auteur van de studie. "Tijdens stress kunnen ze essentiële mRNA's selectief in stresskorrels verpakken, waardoor hun stabiliteit wordt gegarandeerd totdat de cel klaar is om de groei te hervatten."

De precieze moleculaire mechanismen waarmee ELAVL1 en ELAVL2 onderscheid maken tussen verschillende mRNA's blijven een spannend gebied voor toekomstig onderzoek. Het begrijpen van deze mechanismen zou kunnen leiden tot potentiële therapeutische strategieën voor het moduleren van RNA-bindende eiwit-gemedieerde mRNA-sekwestratie in verschillende ziektecontexten, waaronder neurodegeneratieve ziekten en kanker.