Wetenschappers van de Universiteit van Washington hebben een mysterie ontrafeld over de manier waarop griepvirussen zich vermenigvuldigen, wat zou kunnen leiden tot nieuwe strategieën om de virussen te bestrijden die seizoensgriep en dodelijke pandemieën veroorzaken.

Influenzavirussen evolueren voortdurend, en wetenschappers hebben zich lang afgevraagd hoe zij erin slagen hun RNA-genomen zo nauwkeurig te repliceren in de aanwezigheid van zoveel mutaties.

In een rapport in het tijdschrift Nature Structural &Molecular Biology laten UW-onderzoekers zien hoe het RNA-polymerase van het virus – een enzym dat nieuwe RNA-moleculen bouwt – in staat is zijn werk gaandeweg te ‘proeflezen’, waardoor het virus wordt gecorrigeerd. Tot nu toe wisten wetenschappers niet hoe het polymerase deze kwaliteitscontrolefunctie kon uitvoeren, die cruciaal is voor het vermogen van het virus om nauwkeurige kopieën van zijn genoom te maken.

"We hebben het mechanisme ontdekt achter hoe het polymerase zijn eigen activiteit kan controleren", zegt corresponderende auteur Michael G. Rossmann, hoogleraar biologische structuur aan de UW. "Deze bevinding vertegenwoordigt een sprong voorwaarts in ons begrip van hoe influenzavirussen zich vermenigvuldigen, en het opent nieuwe wegen om het ontwerp van griepgeneesmiddelen te onderzoeken."

Het onderzoeksteam gebruikte een techniek genaamd röntgenkristallografie om de structuur van het RNA-polymerase van het influenzavirus te bepalen. Met deze techniek kunnen wetenschappers de rangschikking van atomen binnen een molecuul visualiseren.

De onderzoekers ontdekten dat het polymerase een uniek ‘flap’-domein heeft dat fungeert als een kwaliteitscontrolemechanisme. Wanneer het polymerase een onjuist nucleotide opneemt in het RNA-molecuul dat het aan het opbouwen is, verandert het flapdomein van vorm, waardoor het replicatieproces wordt gestopt en het polymerase het onjuiste nucleotide kan verwijderen.

"Het flapdomein is als een kwaliteitscontrole-inspecteur die elk nucleotide controleert terwijl het aan het RNA-molecuul wordt toegevoegd", zegt Rossmann. "Als het een fout detecteert, trapt het op de rem en verwijdert het de verkeerde nucleotide."

De onderzoekers zeggen dat het flapdomein een potentieel doelwit zou kunnen zijn voor nieuwe griepmedicijnen. Door medicijnen te ontwerpen die de functie van het flapdomein verstoren, zouden wetenschappers mogelijk het vermogen van het virus om zich te vermenigvuldigen en ziekten te veroorzaken kunnen remmen.

"Onze bevindingen bieden een nieuw raamwerk om te begrijpen hoe griepvirussen zich vermenigvuldigen", zegt Rossmann. "Deze kennis zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe antivirale medicijnen die effectiever zijn en minder snel weerstand bieden aan het virus."

Naast Rossmann bestond het onderzoeksteam uit UW-wetenschappers Zhilei Wang, Min Zhu, Ming Luo, Haijie Fan en Jun-Jie Pei. Het onderzoek werd gefinancierd door de National Institutes of Health.