Wanneer schadelijke bacteriën of virussen het lichaam binnendringen, immuuncellen spotten veelbetekenende eiwitten die bekend staan ​​als antigenen op het oppervlak van de indringers en sturen legers van antilichamen om ze af te weren. Als sommige van die antilichamen precies de juiste vorm hebben, ze kunnen de antigenen vastklikken en blokkeren als de sleutel tot een hangslot.

Maar ons immuunsysteem heeft niet altijd de juiste antilichamen om een ​​bepaalde indringer te bestrijden. Dus in de afgelopen decennia hebben wetenschappers geleerd om te werken met dieren zoals kamelen en lama's, en synthetische ontwerptechnieken te gebruiken in het lab, om antilichamen te genereren die in medicijnen kunnen worden omgezet.

Tot op heden zijn meer dan 85 antilichaamtherapieën goedgekeurd door de FDA, waaronder twee verleende noodtoestemming voor de behandeling van COVID-19.

Ondanks hun succes, huidige benaderingen hebben nadelen. In een poging om deze hindernissen te nemen, onderzoekers van de Harvard Medical School en de University of California, Irvine, hebben een snellere, eenvoudiger, en goedkopere adaptieve technologie om zeer gespecialiseerde antilichamen te genereren.

Ze hebben het platform al gebruikt, genaamd AHEAD, om antilichamen te ontwikkelen tegen het virus dat COVID-19 veroorzaakt. Andere groepen onderzoeken nu die antilichamen als basis voor diagnostische tests en therapieën.

"Wij geloven dat AHEAD een krachtig hulpmiddel zal zijn voor het snel ontdekken en optimaliseren van antilichamen, vooral voor het aanpakken van snel evoluerende pathogenen, " zei Andrew Kruse, hoogleraar biologische chemie en moleculaire farmacologie aan het Blavatnik Institute van HMS en co-senior onderzoeker van de studie met Chang Liu aan UC Irvine.

Snellere ontdekking van antilichamen kan de ontwikkeling van geneesmiddelen versnellen, diagnostische testen, en fundamentele wetenschappelijke experimenten.

Zoals gemeld 24 juni in Natuur Chemische Biologie , de methode gebruikt gist om honderden miljoenen verschillende synthetische antilichaamfragmenten te maken, nanobodies genaamd. Onderzoekers kunnen hun antigeen van belang - zoals het spike-eiwit dat SARS-CoV-2 gebruikt om menselijke cellen binnen te dringen en te infecteren - in een flesje gist laten vallen en zien welke nanobodies zich vastgrijpen.

Het team heeft de gist zo ontwikkeld dat de nanobodies met elke generatie evolueren. Dat stelt onderzoekers in staat om de winnaars van de eerste ronde te nemen, stop ze in een nieuwe flacon, en voer een tweede soort uit om nanobodies te krijgen die nog succesvoller aan het antigeen hechten. Ze kunnen extra rondes draaien totdat ze er zeker van zijn dat ze een of meer nanobodies hebben die goed binden, en bind alleen, tegen het ziekteverwekkende antigeen, het maximaliseren van de kans op het ontwikkelen van een therapie die effectief is en minimale bijwerkingen heeft.

Het hele proces maakt gebruik van standaard laboratoriumgistcultuurtechnieken en duurt slechts anderhalve tot drie weken. Onderzoekers kunnen tegelijkertijd op nanobodies jagen tegen veel verschillende antigenen.

"We kunnen antilichamen ontwikkelen met een voorheen ontoegankelijke snelheid en schaal, "zei Kruse. "Het is een nieuwe manier om combinatorische eiwittechnologie te doen."

AHEAD is een afkorting voor Autonomous Hypermutation yEast surfAce Display.

Het werk bouwt voort op een eerder platform onder leiding van Kruse en een collega aan de Universiteit van Californië, San Francisco. De nieuwe versie verschilt in zijn autonome evolutiemogelijkheden, die de manier nabootsen waarop antilichamen van nature evolueren in lama's en kamelen.

"Het is opwindend om dit krachtige immuunsysteem bij dieren naar gistcellen te brengen, " zei Conor McMahon, co-eerste auteur van het artikel met Alon Wellner in het Liu-lab. McMahon voerde het werk uit terwijl hij een postdoctoraal onderzoeker was in het Kruse-lab. Hij is nu een Vertex Fellow bij Vertex Pharmaceuticals.

Pandemiepotentieel

Hoewel AHEAD het potentieel heeft om antilichamen te produceren tegen bedreigingen zoals kankers en eiwitten die betrokken zijn bij auto-immuunziekten, Kruse en collega's zijn momenteel gefocust op het gebruik van de technologie om COVID-19 te bestrijden.

"We wilden dit project zo snel mogelijk laten verlopen, " zei Kruse, "en we hopen dat we nu nog sneller kunnen handelen als zoiets als deze pandemie opnieuw gebeurt."

Toen de onderzoekers SARS-CoV-2-antigenen in de gistflesjes introduceerden, ze ontdekten nanobodies die ze minstens zo goed neutraliseerden, en in sommige gevallen beter dan bestaande antilichamen gegenereerd door menselijke patiënten, dieren, en laboratoriumexperimenten.

De nanobodies hadden wisselend succes bij het overtuigen van de antigenen om aan hen te binden in plaats van aan de ACE2-receptor, die SARS-CoV-2 gebruikt om menselijke cellen binnen te dringen.

Sommige collega's die vooruitgang boekten met de meest veelbelovende nanobody-kandidaten, beginnen vergelijkbare resultaten te zien in diermodellen. terwijl anderen de nanobodies gebruiken om betere instrumenten te ontwikkelen om SARS-CoV-2 en gerelateerde coronavirussen te detecteren, volgens Kruse en co-auteurs.

AHEAD kan experts ook helpen sneller te reageren wanneer nieuwe SARS-CoV-2-varianten of geheel nieuwe ziekteverwekkers ontstaan.

"Als SARS-CoV-2 evolueert op een manier die ontsnapt aan de huidige antilichaamtherapieën voor noodgevallen, we zouden in ongeveer twee weken nieuwe moeten kunnen evolueren om de ontsnappingsvarianten te blokkeren, ' zei Kruse.

Aangezien "bijna elk biologielab" is uitgerust om de eenvoudige apparatuur en technieken te gebruiken, AHEAD zou veel groepen in staat moeten stellen om te werken aan het vinden van oplossingen voor toekomstige uitbraken "in een gedistribueerde reactie die tegemoet komt aan de urgentie van het probleem, ’ voegde Kruse eraan toe.

De laboratoria van Debora Marks, universitair docent systeembiologie bij HMS, en Jonathan Abraham, universitair docent microbiologie bij HMS, bijgedragen aan het werk. Het team publiceerde een gerelateerd artikel in Natuurcommunicatie detaillering van de nieuwe computationele technieken die ze hebben ontwikkeld om AHEAD mogelijk te maken.