Twee onafhankelijke onderzoeksteams hebben met succes de hersencircuits van muizen bij muizen geregenereerd met behulp van neuronen gekweekt uit stamcellen van ratten. Beide onderzoeken zijn op 25 april gepubliceerd in het tijdschrift Cell bieden waardevolle inzichten in de vorming van hersenweefsel en bieden nieuwe mogelijkheden voor het herstellen van verloren hersenfuncties als gevolg van ziekte en veroudering.

"Dit onderzoek helpt de potentiële flexibiliteit van de hersenen aan te tonen bij het gebruik van synthetische neurale circuits om hersenfuncties te herstellen", zegt Kristin Baldwin, professor aan de Columbia University in New York en corresponderend auteur van een van de twee artikelen. Het team van Baldwin herstelde de neurale reukcircuits van muizen, de onderling verbonden neuronen in de hersenen die verantwoordelijk zijn voor het reukvermogen, en hun functie met behulp van stamcellen van ratten.

"Het kunnen genereren van hersenweefsel van de ene soort in de andere kan ons helpen de hersenontwikkeling en evolutie bij verschillende soorten te begrijpen", zegt Jun Wu, universitair hoofddocent aan het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas in Dallas en corresponderend auteur van het andere artikel.

Het team van Wu ontwikkelde een op CRISPR gebaseerd platform dat op efficiënte wijze specifieke genen kon identificeren die de ontwikkeling van specifieke weefsels aansturen. Ze testten het platform door een gen dat nodig is voor de ontwikkeling van de voorhersenen bij muizen uit te schakelen en vervolgens het weefsel te herstellen met behulp van stamcellen van ratten.

Muizen en ratten zijn twee verschillende soorten die zich gedurende ongeveer 20 tot 30 miljoen jaar onafhankelijk van elkaar hebben ontwikkeld. In eerdere experimenten konden wetenschappers de pancreas bij muizen vervangen met behulp van stamcellen van ratten via een proces dat blastocyst-complementatie wordt genoemd.

Om dit proces te laten werken, injecteren onderzoekers stamcellen van ratten in blastocysten van muizen (embryo's in een vroeg stadium) die als gevolg van genetische mutaties niet in staat zijn een alvleesklier te ontwikkelen. De stamcellen van de rat ontwikkelden zich vervolgens tot de ontbrekende alvleesklier en vullen de functie ervan aan.

Maar tot op heden is er geen melding gemaakt van het genereren van hersenweefsel met behulp van stamcellen van een andere soort door middel van blastocystencomplementatie. Met behulp van CRISPR testte het team van Wu zeven verschillende genen en ontdekte dat het uitschakelen van Hesx1 op betrouwbare wijze muizen kon genereren die geen voorhersenen hadden.

Het team injecteerde vervolgens rattenstamcellen in blastocysten van Hesx1-knock-outmuizen, en de rattencellen vulden de nis in en vormden een voorhersenen bij muizen. Ratten hebben grotere hersenen dan muizen, maar de voorhersenen van ratten ontwikkelden zich in hetzelfde tempo en in dezelfde grootte als die van muizen. Bovendien waren rattenneuronen in staat signalen door te geven aan naburige muizenneuronen en omgekeerd.

De onderzoekers testten niet of de voorhersenen van stamcellen van ratten het gedrag van muizen veranderden. "Er is een gebrek aan goede gedragstests om ratten van muizen te onderscheiden", zegt Wu. "Maar uit ons experiment lijkt het erop dat deze muizen met rattenvoorhersenen zich niet ongewoon gedragen."

In het andere onderzoek gebruikte het team van Baldwin specifieke genen om de reukzintuigneuronen van muizen die voor het reukvermogen worden gebruikt, te doden of tot zwijgen te brengen, en werden rattenstamcellen in de muizenembryo's geïnjecteerd. Het silencing-model bootst na wat wordt gezien bij neurologische ontwikkelingsstoornissen, waarbij bepaalde neuronen niet goed met de hersenen kunnen communiceren. Het moordmodel verwijderde de neuronen volledig, waardoor degeneratieve ziekten werden gesimuleerd.

Ze ontdekten dat blastocyste-complementatie de reukneurale circuits van muizen anders herstelde, afhankelijk van het model. Wanneer muizenneuronen aanwezig maar stil waren, hielpen de neuronen van de rat bij het vormen van beter georganiseerde hersengebieden vergeleken met het moordmodel. Toen het team deze rat-muis-chimaera's echter testte door ze te trainen om een ​​verborgen koekje te vinden dat in een kooi was begraven, waren rattenneuronen het beste in het redden van gedrag in het moordmodel.

"Dit werkelijk verrassende resultaat stelt ons in staat te kijken naar wat er verschillend is tussen deze twee ziektemodellen en mechanismen te identificeren die kunnen helpen de functies van beide soorten hersenziekten te herstellen", zegt Baldwin. Haar team testte ook blastocystencomplementatie bij ziektemodelmuizen met behulp van cellen van muizen met normale reuksystemen. Ze toonden aan dat intraspecies-complementatie het vinden van cookies in beide modellen redde.

"Op dit moment worden mensen in klinische onderzoeken getransplanteerd met stamcel-afgeleide neuronen voor de ziekte van Parkinson en epilepsie. Hoe goed zal dat werken? En zullen verschillende genetische achtergronden tussen de patiënt en de getransplanteerde cellen een barrière vormen? Deze studie biedt een systeem waarin we de mogelijkheden voor hersencomplementatie van dezelfde soort kunnen evalueren op een veel grotere schaal dan een klinische proef", zegt Baldwin.

Blastocystencomplementatie is nog verre van klinische toepassing bij mensen, maar beide onderzoeken suggereren dat stamcellen van verschillende soorten hun ontwikkeling kunnen synchroniseren met de hersenen van de gastheer.

Wetenschappers hebben ook geëxperimenteerd met het kweken van menselijke organen bij andere soorten, zoals varkens, met behulp van blastocyst-complementatie. Vorig jaar hebben wetenschappers embryonale nieren gegenereerd met behulp van menselijke stamcellen bij varkens, wat een potentiële oplossing biedt voor de vele mensen op wachtlijsten voor transplantaties.

“Ons streven is om varkensorganen te verrijken met een bepaald percentage menselijke cellen, met als doel de resultaten voor orgaanontvangers te verbeteren. Maar momenteel zijn er nog veel technische en ethische uitdagingen die we moeten overwinnen voordat we dit in klinische onderzoeken kunnen testen, " zegt Wu.

Naast de implicaties van de studies voor de geneeskunde, zijn de teams ook geïnteresseerd in het gebruik van deze aanpak om de hersenen van veel wilde knaagdieren te bestuderen die niet toegankelijk waren in een laboratoriumomgeving.

"Er zijn meer dan 2.000 levende knaagdiersoorten in de wereld. Velen van hen gedragen zich anders dan de knaagdieren die we gewoonlijk in het laboratorium bestuderen. Interspecies neurale blastocyst-complementatie kan mogelijk de deur openen om te bestuderen hoe de hersenen van die soorten zich ontwikkelen, evolueren en functioneren. ”, zegt Wu.

Meer informatie: Functionele sensorische circuits opgebouwd uit neuronen van twee soorten:Cel (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.042. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00358-1

Genereren van weefsels van de voorhersenen van ratten bij muizen, Cel (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.017. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00308-8

Journaalinformatie: Cel

Aangeboden door Cell Press