het epitheel, een weefsel dat bestaat uit dicht naast elkaar gelegen cellen, vormt de klieren en bedekt het buitenoppervlak van het menselijk lichaam en de interne holtes, zoals de longen of darmen. Er zijn verschillende soorten epitheel, afhankelijk van de oppervlakken die ze bedekken en de functies die ze vervullen. Deze weefsels worden onderworpen aan meerdere soorten mechanische rek, zoals die veroorzaakt door het doorgeven van voedsel of het vullen van een blaas. De mechanische input heeft een sterke invloed op de proliferatie en differentiatie van epitheelcellen, of het nu gezond of kanker is, maar de onderliggende processen blijven slecht begrepen. Onderzoekers van de Universiteit van Genève (UNIGE), Zwitserland, hebben ontdekt dat de eiwitten Zonula Occludens-1 en -2 (ZO-1 en ZO-2), die bijdragen aan de dichtheid van het epitheel, deze fysieke signalen waarnemen en dienovereenkomstig verschillende cellulaire reacties activeren.

Gepubliceerd in het tijdschrift Huidige biologie , deze resultaten onthullen een nieuw proces waarmee mechanische krachten de structuur van epithelia kunnen reguleren, hun dynamisch evenwicht en het ontstaan ​​van weefselbarrières. Gerichte remming van ZO-1 in tumoren zou daarom een ​​pad kunnen zijn om te onderzoeken, gezien zijn waarschijnlijke rol in de proliferatie van kankercellen.

epitheelcellen, die met elkaar verbonden zijn via intercellulaire verbindingen, een netwerk van min of meer dicht opeengestapelde eiwitten, vormen de klieren en bekleden de holtes en het oppervlak van het lichaam. Deze cellen kunnen bijvoorbeeld water en opgeloste stoffen in de nieren opnemen, melk afscheiden in de borstklieren of mechanische belasting weerstaan ​​tijdens het vullen en legen van de blaas. Begrijpen hoe epitheelcellen functioneren is een grote uitdaging, zowel in gezonde als kankerachtige omstandigheden, aangezien de meeste tumoren zich ontwikkelen uit epitheelcellen.

Een flexibel celskelet

"De mechanische krachten die op deze cellen worden uitgeoefend, beïnvloeden hun gedrag, door ze bijvoorbeeld aan te zetten zich te vermenigvuldigen om een ​​blessure te herstellen, of om een ​​driedimensionale structuur zoals een klier te vormen", legt Sandra Citi uit, hoogleraar aan de afdeling Celbiologie van de UNIGE Faculteit Wetenschappen.

De eiwitten ZO-1 en ZO-2, die deel uitmaken van de intercellulaire verbindingen, staan ​​ook in contact met het cytoskelet, het netwerk van samentrekkende filamenten die vorm geven aan de cel. De biologen van UNIGE, in samenwerking met onderzoekers van het Zwitserse Federale Instituut voor Technologie in Lausanne (EPFL) en de Nationale Universiteit van Singapore, vroeg zich af of deze eiwitten een rol speelden bij de overdracht van mechanische signalen, wat bijvoorbeeld leidt tot een verandering in celproliferatie.

Sequester een sleutelfactor op aanvraag

Domenica Spadaro, onderzoeker bij UNIGE en eerste auteur van de studie, beschrijft de resultaten:"ZO-1 neemt verschillende conformaties aan, afhankelijk van de spanning die wordt uitgeoefend door het cytoskelet, als een flexibele veer. Als het cytoskelet strak staat, deze tractie rekt ZO-1 uit, die een factor zal sekwestreren die essentieel is voor celvermenigvuldiging. Omgekeerd, bijvoorbeeld na een blessure, ZO-1 maakt deze factor los en geeft deze vrij, zodat de cellen zich opnieuw vermenigvuldigen om de laesie te herstellen."

Afhankelijk van de organisatie van het cytoskelet en de spanning die het uitoefent, ZO-1 en ZO-2 werken samen om factoren te stabiliseren die genexpressie reguleren, celproliferatie en epitheliale strakheid, evenals het vermogen van het epitheel om zichzelf te organiseren in driedimensionale structuren. ZO-1 en ZO-2 spelen waarschijnlijk ook een rol bij de proliferatie van kankercellen, die gevoelig zijn voor mechanische krachten in hun omgeving. De ontwikkeling van moleculen die deze in tumoren kunnen remmen, zou daarom een ​​troef kunnen zijn bij de bestrijding van maligniteiten.