Wetenschap
Moleculair model van de laesie die het bacteriële toxine yatakemycine vormt op DNA. Krediet:Elwood Mullins / Vanderbilt
Een van de krachtigste bekende toxines werkt door de twee strengen van de beroemde dubbele helix aan elkaar te lassen op een unieke manier die de standaard reparatiemechanismen die cellen gebruiken om hun DNA te beschermen, verijdelt.
Een team van Vanderbilt University-onderzoekers heeft de moleculaire details uitgewerkt die verklaren hoe dit bacteriële toxine - yatakemycine (YTM) - DNA-replicatie voorkomt. hun resultaten, beschreven in een artikel dat op 24 juli online is gepubliceerd door Natuur Chemische Biologie , verklaren de buitengewone toxiciteit van YTM en kunnen worden gebruikt om de indrukwekkende antimicrobiële en schimmeldodende eigenschappen van de verbinding te verfijnen.
YTM wordt geproduceerd door sommige leden van de Streptomyces-familie van bodembacteriën om concurrerende bacteriestammen te doden. Het behoort tot een klasse van bacteriële verbindingen die momenteel worden getest op kankerchemotherapie omdat hun toxiciteit buitengewoon effectief is tegen tumorcellen.
"Vroeger, we hebben nagedacht over DNA-herstel in termen van het beschermen van DNA tegen verschillende soorten chemische beledigingen, " zei professor in de biologische wetenschappen Brandt Eichman. "Nu, toxines zoals YTM dwingen ons om hun rol te overwegen als onderdeel van de voortdurende chemische oorlogvoering die bestaat tussen bacteriën, die belangrijke bijwerkingen kunnen hebben op de menselijke gezondheid."
Cellen hebben verschillende basistypen DNA-reparatie ontwikkeld, inclusief base-excisiereparatie (BER) en nucleotide-excisiereparatie (NER). BER herstelt over het algemeen kleine laesies en NER verwijdert grote, omvangrijke laesies.
Een aantal DNA-toxines creëren omvangrijke laesies die de dubbele helix destabiliseren. Echter, enkele van de meest giftige laesies binden zich aan beide strengen DNA, waardoor wordt voorkomen dat de uitgebreide replicatiemachinerie van de cel de DNA-strengen scheidt, zodat ze kunnen worden gekopieerd. Normaal gesproken, dit vervormt de structuur van het DNA, waardoor NER-enzymen de laesie kunnen lokaliseren en uitsnijden.
De afbeelding laat zien hoe het DNA-reparatie-enzym AlkD een yatakemycine-laesie (YTM) uit het DNA verwijdert. Krediet:Elwood Mullins / Vanderbilt
"YTM is anders, " zei postdoctoraal fellow Elwood Mullins. "In plaats van zich te hechten aan DNA met meerdere sterke covalente bindingen, het vormt een enkele covalente binding en een groot aantal zwakkere, polaire interacties. Als resultaat, het stabiliseert het DNA in plaats van het te destabiliseren, en het doet dit zonder de DNA-structuur te vervormen, zodat NER-enzymen het niet kunnen vinden."
"We waren geschokt door hoeveel het DNA stabiliseert, " voegde Eichman eraan toe. "Normaal gesproken, de DNA-strengen die we in onze experimenten gebruikten, scheiden zich af wanneer ze worden verwarmd tot ongeveer 40 graden [Celsius], maar, met YTM toegevoegd, ze vallen niet uit elkaar tot 85 graden."
De Streptomyces-bacteriën die YTM produceren, hebben ook een speciaal enzym ontwikkeld om hun eigen DNA tegen het toxine te beschermen. Verrassend genoeg, dit is een base-excisieherstel-enzym - een DNA-glycosylase genaamd - dat normaal gesproken beperkt is tot het repareren van kleine laesies, niet de omvangrijke adducten veroorzaakt door YTM. Hoe dan ook, studies hebben aangetoond dat het zeer effectief is.
Toevallig is een van de concurrenten van Streptomyces, Bacillus cereus, is erin geslaagd het gen te coöpteren dat dit specifieke enzym produceert. Bij Bacillus, echter, het enzym dat het produceert - AlkD genaamd - biedt slechts beperkte bescherming.
in 2015, Eichman en Mullins meldden dat, in tegenstelling tot andere BER-enzymen, AlkD kan YTM-laesies detecteren en uitsnijden. Destijds, ze hadden geen idee waarom het niet zo effectief was als zijn tegenhanger van Streptomyces. Nu doen ze dat. Het blijkt dat AlkD het product dat het vormt uit een YTM-laesie stevig bindt, het remmen van de stroomafwaartse stappen in het BER-proces die nodig zijn om het DNA volledig terug te brengen naar zijn oorspronkelijke toestand, onbeschadigde staat. Dit vermindert de effectiviteit van het reparatieproces als geheel drastisch.
In recente jaren, biologen hebben ontdekt dat dieren en planten duizenden verschillende soorten commensale bacteriën herbergen en dat deze microscopische gemeenschap, het microbioom genoemd, speelt een verrassend belangrijke rol in hun gezondheid en welzijn. Normaal gesproken, deze bacteriën zijn gunstig, bijvoorbeeld onverteerbaar voedsel omzetten in verteerbare vormen, maar ze kunnen ook problemen veroorzaken, zoals de maagbacterie Heliobacter pylori die een ontsteking kan veroorzaken die zweren veroorzaakt.
"We weten dat bacteriën verbindingen zoals YTM produceren als ze onder stress staan, " merkte Eichman op. "De negatieve effecten die dit heeft op hun gastheren is een ongelukkig neveneffect. Het is dus erg belangrijk dat we zoveel mogelijk leren over hoe deze bacteriële toxines werken en hoe bacteriën zich ertegen verdedigen."
Wetenschap © https://nl.scienceaq.com