Wanneer dieren een grote verwonding ervaren, zoals het verlies van een ledemaat, begint het lichaam onmiddellijk met een wondgenezingsreactie, waaronder het afdichten van de wondplaats en het herstellen van lokale schade. Bij veel dieren, inclusief mensen, stopt deze reactie wanneer de lokale wond wordt verzorgd. Bij sommige dieren gaat de aanvankelijke wondrespons echter snel over in een ander stadium van genezing:regeneratie, het teruggroeien van de verloren delen.

Whitehead Institute-lid Peter Reddien, ook hoogleraar biologie aan het MIT en Howard Hughes Medical Investigator (HHMI), heeft lang een platworm bestudeerd die bekend staat als de planarian (Schmidtea mediterranea), in staat om elk deel van zijn lichaam opnieuw te laten groeien, om de mechanismen te begrijpen onderliggende regeneratie. Nieuw onderzoek van stafwetenschapper M. Lucila Scimone, afgestudeerde studenten Jennifer Cloutier en Chloe Maybrun, en Reddien identificeert een voorheen onbeschreven gen, equinox, als een sleutelrol bij het initiëren van de overgang van de initiële wondgenezingsfase naar de regeneratiefase bij planarians. Het werk, gepubliceerd in Nature Communications op 18 mei onthult ook een belangrijke rol voor de wondepidermis, de huid die groeit om een ​​wond te bedekken, bij het initiëren van regeneratie. Ontdekken wat dieren zoals planarians in staat stelt om verloren lichaamsdelen terug te laten groeien, kan informatie opleveren voor de regeneratieve geneeskunde, die probeert de grenzen van wondgenezing bij mensen te begrijpen en ons vermogen tot herstel en regeneratie te verbeteren.

"Hoe meer we begrijpen over de genen en mechanismen die een sleutelrol spelen bij regeneratie bij dieren die daartoe in staat zijn, hoe beter we kunnen begrijpen waarom mensen dat vermogen niet hebben en, misschien, de haalbaarheid van toekomstige benaderingen om menselijke wondgenezing te verbeteren," zegt co-eerste auteur Scimone.

Het geval van het mysterieuze gen

Toen de onderzoekers aan dit project begonnen, hadden ze geen idee dat het hen ertoe zou brengen een nieuw gen te identificeren dat cruciaal was voor regeneratie. Oorspronkelijk wilden ze meer te weten komen over bmp4, een gen dat ze eerder hadden bestudeerd. BMP-signalering, waaronder bmp4, is betrokken bij dorsaal-ventrale patronen, of de vorming van het lichaam rond een as tussen de boven- (dorsale) en onderste (ventrale) zijden. Eerder had Reddien ontdekt dat bmp4 nodig was voor regeneratie na verwondingen aan de zijde van een dier. Met behulp van nieuwe technologieën die er nog niet waren toen ze het gen voor het eerst bestudeerden, ontdekten de onderzoekers nu dat planarians zonder bmp4 niet konden regenereren na grote verwondingen overal op het lichaam. Dit suggereerde een veel fundamentelere rol voor bmp4 bij regeneratie dan de onderzoekers hadden verwacht, aangezien de belangrijkste functie betrekking heeft op slechts één lichaamsas. De onderzoekers veronderstelden dat bmp4, samen met zijn rol in dorsaal-ventrale patronen, zou kunnen helpen bij het activeren van een onbekend gen dat een belangrijke, nog niet geïdentificeerde rol speelde bij regeneratie. Bmp4 zou daarom nodig zijn voor regeneratie vanwege de verbinding met dit mysterieuze gen.

De onderzoekers gingen op zoek naar genen die door bmp4 worden gereguleerd en vonden een veelbelovende kandidaat. Ze kwamen erachter dat bmp4 nodig was om hun mysteriegen te activeren tijdens de eerste wondgenezingsreactie, en dat het mysteriegen cruciaal was om de wondgenezing te laten groeien tot regeneratie na grote verwondingen. Als het gen niet geactiveerd was, zouden de stappen die gewoonlijk volgen op de initiële wondgenezingsreactie om het lichaam voor te bereiden op regeneratie niet plaatsvinden. De wond zou genezen, maar de ontbrekende delen zouden nooit opnieuw aangroeien, net zoals bij een mens zou gebeuren. De onderzoekers noemden het mysterieuze gen equinox ter ere van zijn verschijning tijdens een belangrijke overgangsperiode om het lichaam naar vernieuwing te brengen.

"We kennen een paar genen die, wanneer ze worden geïnactiveerd, de kenmerken van regeneratie niet vertonen", zegt co-eerste auteur Cloutier. "Wanneer equinox niet wordt geactiveerd, zien we een nog krachtigere remming van regeneratie in een vroege fase. Het lijkt vroeg nodig te zijn om de andere stappen door te laten gaan."

Skin krijgt hoofdrol

De onderzoekers ontdekten dat equinox tot expressie wordt gebracht of actief is in wondepidermis, een huidweefsel dat een integraal onderdeel is van de regeneratie na grote verwondingen bij een aantal dieren en waarvan niet bekend was dat het een rol speelde in de signalering die regeneratie initieert bij planarians. Na een verwonding bedekt en beschermt de wondepidermis de wondplaats. Wanneer dieren beginnen te regenereren, vergemakkelijkt de wondepidermis de vorming van een uitgroei van cellen, een blastema genaamd, waarbij het lichaam de celtypes produceert die het nodig heeft om de door de verwonding verloren delen te vervangen. Dienovereenkomstig ontdekten de onderzoekers dat equinox nodig is voor regeneratie bij elke verwonding waarvoor een blastema nodig is - in wezen elke grote uitwendige verwonding waarbij de vervangende weefsels uit het lichaam groeien.

Eerder had het Reddien-lab sleutelgenen gevonden die nodig zijn voor regeneratie die grotendeels in spieren tot expressie worden gebracht. Spier in planarians onderhoudt een actieve blauwdruk van het lichaam, een netwerk van positionele genen die cellen en weefsels laten weten waar ze zouden moeten zijn. Na een verwonding die regeneratie vereist, herschalen deze positionele genen hun lichaamskaart in de buurt van de wondplaats en begeleiden ze nieuwe cellen bij het bouwen van vervangende weefsels op de juiste plaatsen. Als equinox echter niet wordt uitgedrukt, schaalt het spierweefsel zijn kaart niet opnieuw. Het lichaam slaagt er ook niet in om de productie van planaire stamcellen op te voeren of om stamcellen te differentiëren in de celtypen die verloren zijn gegaan. Samen geven deze bevindingen invulling aan het begrip van de onderzoekers van de volledige stappen die nodig zijn om regeneratie te laten plaatsvinden, en onthullen een vroege sleutelrol voor wondepidermis, door de expressie van equinox, in de signaalsequentie die hergroei na een verwonding mogelijk maakt.

"Er is een cascade van gebeurtenissen waarbij wondsignalering onder andere equinox activeert; equinox bevordert door wond geïnduceerde genexpressie in spieren, en dat bevordert het resetten van positionele informatie die vervolgens kan leiden tot regeneratie", zegt Reddien. "Het opwindende aan het invullen van deze foto is dat we de belangrijkste regelgevende logica identificeren die regeneratie kan bewerkstelligen."