Een internationaal onderzoeksteam heeft het mechanisme ontcijferd waarmee de schimmel Cryptococcus neoformans resistent is tegen schimmelspecifieke medicijnen. Het is een gistachtige schimmel die mensen kan infecteren. Specifieke medicijnen, antischimmelmiddelen genaamd, zijn beschikbaar voor behandeling, maar ze werken niet altijd - een fenomeen dat lijkt op antibioticaresistentie. Een team van de Duke University in de VS en de Ruhr-Universität Bochum (RUB) heeft genetische, bio-informatische en microbiologische technieken gebruikt om het onderliggende mechanisme van deze resistentie te ontcijferen. Ze beschrijven het in het tijdschrift Nature Microbiology , online gepubliceerd op 2 augustus 2022.

"De resultaten zijn zeer relevant voor de bestrijding van schimmelinfecties in de klinische praktijk, de diergeneeskunde en de landbouw", zegt professor Ulrich Kück, Senior Professor in General and Molecular Botany bij RUB. Hij werkte voor het project samen met de Bochum-onderzoeker Dr. Tim Dahlmann en het team onder leiding van professor Dr. Joe Heitman, die momenteel is gevestigd aan de Duke University in North Carolina en meermaals gastprofessor is geweest aan de RUB.

Aantal schimmelinfecties neemt toe

"Op het westelijk halfrond neemt het aantal mensen met een verminderde immuunafweer toe, omdat de levensverwachting snel stijgt en behandeling met immunosuppressiva na orgaantransplantaties steeds gebruikelijker wordt", legt Ulrich Kück uit. "Dit gaat gepaard met een toename van schimmelinfecties."

Cryptococcus neoformans is een van de belangrijkste menselijke pathogene schimmels die verantwoordelijk is voor de zogenaamde cryptokokkose. Het veroorzaakt acute infecties bij immuungecompromitteerde patiënten; en het sterftecijfer kan oplopen tot 70 procent. Dit komt omdat schimmelstammen die resistent zijn tegen de medicijnen vaak evolueren in ziekenhuizen, wat de behandeling bemoeilijkt. Tot nu toe was het onduidelijk welke cellulaire en genetische mechanismen tot deze resistentie leiden.

Van zogenaamde transposons was echter bekend dat ze een rol speelden bij de weerstanden. Transposons zijn springgenen, d.w.z. DNA-segmenten die hun positie in het genoom kunnen veranderen en zo de functie van genen kunnen beïnvloeden. Als een transposon in een gen springt dat cruciaal is voor de gevoeligheid voor een medicijn, is het mogelijk dat er resistentie ontstaat. De mobiliteit van de transposons wordt gecontroleerd door regulerende RNA's, het zogenaamde kleine interfererende RNA, of kortweg siRNA.

RNA-mechanisme veroorzaakt resistentie

In hun huidige onderzoek ontdekten de onderzoekers genmutaties in resistente isolaten die ertoe leidden dat siRNA-controle werd uitgeschakeld. Door een intacte kopie van het gen te introduceren, was het mogelijk om de siRNA-controle te herstellen; hierdoor konden de onderzoekers voorkomen dat de transposons gingen springen en licht werpen op de oorzaak van resistentie. Vanwege hun kleine formaat zijn de gensegmenten die coderen voor siRNA's niet gemakkelijk te vinden in het genoom. Tim Dahlmann slaagde erin ze te lokaliseren met speciale bioinformatische analyses. Door de resistentiemechanismen te identificeren, kunnen ze in de toekomst worden gebruikt voor de behandeling van mycosen bij mensen.