Ze zeggen dat het leven zonder handleiding komt, maar dat is niet helemaal waar. Elke cel in ons lichaam leeft volgens de instructies van zijn DNA in de vorm van RNA-moleculen. RNA werd onlangs in de schijnwerpers gezet als basis van innovatieve COVID-19-vaccins, maar er ontbreekt nog veel fundamentele kennis over dit vitale molecuul, bijvoorbeeld hoe het in de cel naar een aangewezen locatie weet te komen. Onderzoekers van het Weizmann Institute of Science hebben nu een cellulair "postcode"-systeem ontdekt dat ervoor zorgt dat al het RNA op tijd op de juiste plaats komt.

Nadat de RNA's in de kern zijn geproduceerd, blijven sommige daar om de genexpressie te reguleren, maar de meeste - vooral die met de recepten voor eiwitten - zijn gepland om de kern te verlaten voor het cytoplasma, waar eiwitten worden gemaakt. Eerdere onderzoeken om te verduidelijken hoe RNA's op hun toegewezen locaties komen, hadden tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Sommigen suggereerden dat de routes van de snaarachtige, lineaire RNA-moleculen kunnen worden gedicteerd door informatie in hun losse uiteinden. Toch zijn sommige RNA's cirkelvormig en hebben ze duidelijk geen uiteinden. Andere studies vonden aanwijzingen dat bepaalde korte segmenten binnen RNA-moleculen zouden kunnen functioneren als postcodes, die de buurt in de cel definiëren waar elk RNA thuishoort, maar verschillende onderzoeken rapporteerden over verschillende postcodes en er was beperkt begrip van hoe dergelijke postcodes zouden kunnen werken.

Onderzoeksstudent Maya Ron en prof. Igor Ulitsky, beide van de afdelingen Immunologie en Regeneratieve Biologie en Moleculaire Neurowetenschappen van het Weizmann Institute of Science, testten de postcodehypothese met behulp van een techniek die bekend staat als een "massively parallel RNA-assay", gedeeltelijk ontwikkeld in het laboratorium van Ulitsky . De techniek maakt het mogelijk om duizenden verschillende RNA's tegelijkertijd te bestuderen, waarbij binnen enkele dagen resultaten worden verkregen in plaats van de jaren die het voorheen zou hebben gekost om dezelfde RNA's één voor één te bestuderen. De wetenschappers plaatsten duizenden verschillende RNA-segmenten in verschillende 'gastheer'-RNA-moleculen - lineair of cirkelvormig - waarvan kopieën vervolgens in miljoenen cellen werden geïntroduceerd. Na het scheiden van de kern van het cytoplasma van deze cellen, konden de onderzoekers zien waar hun RNA's waren terechtgekomen.

Na op deze manier zo'n 8.000 genetische segmenten te hebben onderzocht, ontdekten Ron en Ulitsky dat enkele tientallen ervan inderdaad als postcode dienen. Deze postcodes instrueren sommige RNA's om in de kern te blijven, vertellen anderen om onmiddellijk naar het cytoplasma te gaan en geven weer anderen de opdracht om deze beweging pas te maken nadat ze een tijdje in de kern hebben gestaan. De onderzoekers ontdekten ook verschillende eiwitten die dienen als "postbeambten" wiens taak het is om aan RNA's te binden, hun postcodes te "lezen" en de RNA's naar de daar gecodeerde locaties te verzenden.

Opmerkelijk was dat er een duidelijke scheiding was tussen lineaire en circulaire RNA's binnen dit 'postsysteem'. Om te beginnen zou dezelfde postcode een RNA aan een andere locatie kunnen toewijzen, afhankelijk van of het lineair of circulair was. Bovendien voerden twee sets postbeambten de sortering uit, één voor de lineaire RNA's en één voor de circulaire. In feite gaf elk van de griffiers hun eigen specifieke soort instructies. Eén eiwit, IGF2BP1 genaamd, bond bijvoorbeeld voornamelijk aan lineaire RNA's, waardoor hun export vanuit de kern werd bevorderd. Een andere, SRSF1 genaamd, was gespecialiseerd in het aansturen van circulaire RNA's om in de kern te blijven. Toen de wetenschappers de activiteit van individuele eiwitten blokkeerden, bereikten de door elk van deze postbeambten gesorteerde RNA's niet de juiste locaties in de cel.

Deze bevindingen werpen niet alleen nieuw licht op de werking van het genoom, maar kunnen ook nuttig zijn bij het ontwerpen van op RNA gebaseerde therapieën. "Veel bedrijven ontwikkelen nu RNA's om te gebruiken als medicijnen of vaccins", zegt Ulitsky. "Begrijpen hoe ze op hun locaties in de cel komen, kan helpen kunstmatige RNA's met gewenste eigenschappen te ontwikkelen. Als we bijvoorbeeld willen dat een RNA-medicijn grote hoeveelheden van een bepaald eiwit maakt, kan het worden ontworpen om de meeste tijd in het cytoplasma door te brengen , waar dit eiwit kan worden geproduceerd."

De bevindingen van het onderzoek kunnen bijzonder waardevol zijn voor het gebruik van circulaire RNA's, die relatief recent de focus van onderzoek zijn geworden en die minder goed worden begrepen dan lineaire RNA's.

"In de natuur is slechts een klein percentage van RNA's circulair, maar ze zijn stabieler dan lineaire en worden daarom steeds vaker gebruikt bij het ontwerpen van medicijnen", legt Ron uit.