Tuberculose is een van de meest voorkomende levensbedreigende infectieziekten. Niet alleen maakt antibioticaresistentie de behandeling steeds moeilijker, maar het relatief ondoordringbare mycomembraan van de bacterie beperkt ook de effectiviteit van veel medicijnen. Op zoek naar nieuwe antibiotica, onderzoekers hebben een structureel analoog van mycolzuur ontwikkeld, de essentiële membraanbouwsteen. Zoals gerapporteerd in het journaal Angewandte Chemie , dit medicijn blokkeert belangrijke enzymen die worden gebruikt bij de biosynthese van mycomembranen, de effectiviteit van conventionele antibiotica aanzienlijk verhogen.

Het mycomembraan van de tuberculosepathogeen Mycobacterium tuberculosis is een dubbele lipidelaag die een buitenste barrière vormt. Mycolzuren zijn een kritische component. Het zijn vertakte β-gehydroxyleerde vetzuren met twee lange koolwaterstofketens. De biosynthese van de mycolzuren en hun opname in het mycomembraan omvat een reeks kritische enzymatische stappen waarbij de mycolzuurmoleculen worden gebonden aan serinegroepen van verschillende enzymen via esterbindingen.

Wetenschappers die met Stephan A. Sieber en Eric J. Rubin werkten, dachten dat moleculen gecamoufleerd als mycolzuren ook aan deze enzymen zouden binden. ze blokkeren en het membraanbiosyntheseproces "infiltreren". Ze kozen ervoor om deze theorie te testen met behulp van β-lactonen, gespannen vierledige ring met een interne esterbinding. Ringopening resulteert in een structuur die overeenkomt met het deel van de mycolzuurmoleculen dat aan de enzymen bindt. Het team van de Technische Universiteit van München (Duitsland), de Harvard TH Chang School voor Volksgezondheid, Harvard Medical School, en Texas A&M University testten een breed palet van verschillende β-lactonen op antimycobacteriële activiteit en sloeg een schot in de roos:Verbinding "EZ120" remt de biosynthese van het mycomembraan en doodt de bacteriën.

Door gebruik te maken van enzymtesten en massaspectrometrische studies met speciale 13C-gelabelde substraten (metabolietprofilering), de wetenschappers toonden aan dat de nieuwe remmer vooral de enzymen Pks13 en Ag85 blokkeert. Pks13 is een polyketidesynthase, die de twee ketens van de mycolzuren verbindt tot een enkel molecuul. Ag85 is een groep serinehydrolasen die een cruciale rol speelt bij de opname van mycolzuren in het mycomembraan.

EZ120 werkt in zeer kleine doses, is uitstekend in het binnendringen van tuberculosepathogenen, en heeft een lage toxiciteit voor menselijke cellen. Toediening samen met het reeds goedgekeurde antibioticum vancomycine verhoogt de effectiviteit van beide afzonderlijke stoffen aanzienlijk. In combinatie met vancomycine, EZ120 is ongeveer 100 keer zo effectief, vermoedelijk omdat door verzwakking van het mycomembraan het gemakkelijker de bacteriën kan binnendringen. Samengenomen met het feit dat verschillende cellulaire doelwitten worden aangesproken, dit zou een nieuwe benadering voor de behandeling van tuberculose kunnen opleveren.