Een nieuwe studie van onderzoekers van Karolinska Institutet gepubliceerd in Science Advances laten zien dat inactivering van een eiwitcomplex dat genrepressie regelt, leidt tot verlies van neuronale identiteit van dopamine-producerende cellen en tot motorische symptomen die typisch zijn voor de ziekte van Parkinson.

De hersenen bevatten een groot aantal verschillende neuronale subtypes die hun verschillende cellulaire identiteiten gedurende meerdere decennia behouden. Naast leerzame informatie die wordt verschaft door transcriptiefactoren die celtypespecifieke genprogramma's aansturen, is er ook behoefte aan het stilleggen van transcriptieprogramma's die andere cellulaire lotgevallen beheersen. De mechanismen die een dergelijke blijvende stillegging in rijpe neuronen reguleren, zijn niet goed begrepen.

"Ons werk richtte zich op de rol van het Polycomb-repressieve complex 2 (PRC2) en de bijbehorende histonmodificatie H3K27me3, bij het behoud van identiteit in gedifferentieerde dopaminerge en serotonerge neuronen. Deletie van de obligate PRC2-component, Eed, in deze neuronen resulteerde in een vermindering van subtype-specifieke genexpressie en een progressieve verslechtering van de dopaminerge en serotonerge neuronale functie die leidt tot gedragsstoornissen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Parkinson en angst", zegt professor Johan Holmberg, een onderzoeker verbonden aan de afdeling Cel- en Moleculaire Biologie.

"Eencellige analyse onthulde subtype-specifieke verhoogde kwetsbaarheid voor verlies van PRC2-repressie in dopamine-neuronen van de substantia nigra, de populatie die ook voornamelijk de ziekte van Parkinson treft. Samengevat laten onze resultaten zien dat een PRC2-afhankelijke niet-permissieve chromatinetoestand is essentieel om de identiteit en functie van het subtype van dopaminerge en serotonerge neuronen te behouden."

Aangezien beide celtypen betrokken zijn bij verschillende psychiatrische stoornissen die een enorme tol eisen van individuen en de samenleving, is het zeer relevant om te proberen de fundamentele mechanismen te begrijpen die de intacte identiteit en functie bepalen. Met name veranderingen in PRC2-activiteit en in H3K27me3-niveaus en -verdeling zijn in verband gebracht met neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Parkinson, en met stemmingsstoornissen. Dopaminerge neuronen in de substantia nigra van de middenhersenen zijn ook de belangrijkste populatie die functie verliest en uiteindelijk sterft bij PD.

De pathogenese van deze degeneratie blijft grotendeels onbekend. De overwegend sporadische aard van verschillende neurodegeneratieve en psychiatrische aandoeningen vereist een beter begrip van hoe epigenetische mechanismen bijdragen aan de etiologie van pathologische aandoeningen in het CZS en aan normale veroudering. Recent bewijs geeft aan dat vergelijkbare mechanismen de functionele achteruitgang van dopamine-neuronen bij normale veroudering en PD kunnen verklaren. Het is dus mogelijk dat het proces van normale veroudering en ziekteontwikkeling gerelateerd zijn en mogelijk verlies van neuronaal fenotype-onderhoud met zich meebrengt.

De studie werd uitgevoerd bij transgene muizen waarbij het PRC2-complex specifiek was verwijderd in ofwel gedifferentieerde dopaminerge of serotonerge neuronen. Mutante muizen werden onderzocht door middel van histologie, confocale beeldvorming, elektrofysiologie, gedragstesten en globale analyse van de overvloed en distributie van histonmodificatie door middel van chromatine-immunoprecipitatie gevolgd door sequencing (ChIP-seq) en genexpressie-analyse door middel van RNA-sequencing.

"Onze studie stelt verschillende vragen die verdere analyse vereisen. Met name de specifieke kwetsbaarheid die duidelijk is in de substantia nigra dopaminerge neuronen is een raadselachtig kenmerk. Ook vereist het progressieve verlies van een extra repressieve modificatie, H3K9me3, bij inactivering van het PRC2-complex Verder onderzoek Een ander kenmerk dat we beter willen begrijpen, is waarom er een neerwaartse regulatie is van celtype-specifieke genen parallel met de opregulatie van gederepresseerde PRC2-doelen Ten slotte willen we onderzoeken of de mechanismen die we hebben bestudeerd in transgene muizen ook verstoord en een rol spelen in de etiologie van neurodegeneratieve en psychische stoornissen." + Verder verkennen

Team vindt nieuw mechanisme voor vestiging van heterochromatine en transcriptionele silencing in schimmel van rijstgewassen