Het startpunt van het onderzoek was de zoektocht naar gastheerfactoren, die nodig zijn om RNA-virussen zoals SARS-CoV-2 te laten repliceren. Hiervoor is met behulp van genoombrede CRISPR/Cas-knock-outscreens in humane celculturen onderzocht welke cellen overleven na infectie met bepaalde virussen.

"Met andere woorden, in de celcultuur hebben we vrijwel elk gen in het genoom minstens één keer uitgeschakeld en vervolgens geanalyseerd welk gen knock-out ervoor zorgt dat de cellen ondanks virale infectie overleven, omdat de virussen zich niet kunnen repliceren", legt professor Sabrina Jabs uit. van het Institute of Clinical Molecular Biology (IKMB) aan de Kiel University (CAU) en het Universitair Medisch Centrum Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel.

Op deze manier vond Jabs, samen met werkgroepen van de Stanford University School of Medicine, V.S., evenals het Universitair Medisch Centrum Hamburg-Eppendorf (UKE), niet alleen belangrijke gastheerfactoren voor virale infecties, maar ontdekte ook een eiwit- genaamd LYSET - waarvan de functie voorheen onbekend was. Het is cruciaal voor het goed functioneren van de lysosomen en geeft inzicht in het ontstaan ​​van een zeldzame lysosomale stapelingsziekte. De studie is nu gepubliceerd in het tijdschrift Science , samen met een andere studie die hetzelfde gen heeft gevonden op basis van een andere onderzoeksaanpak.

"Ongeveer een jaar geleden hoorden we over de andere studie onder leiding van het Duitse kankeronderzoekscentrum (DKFZ) in Heidelberg, wisselden gegevens uit en besloten het werk samen in te dienen bij de wetenschap, in plaats van te racen om als eerste de ontdekking in competitie te publiceren De publicaties vullen elkaar aan, dus een gecoördineerde publicatie was logisch", zegt Jabs, die ook co-auteur is van de tweede publicatie.

LYSET is essentieel voor het transport van oplosbare enzymen naar lysosomen

Lysosomen zijn belangrijke afbraaklocaties in cellen. Ze bevatten een groot aantal enzymen voor het "verteren" van zowel niet-cellulair als eigen cellulair materiaal. Een storing zorgt ervoor dat (opslag)materialen zich ophopen in de cel. Dit is de oorzaak van ernstige klinische schade bij patiënten met lysosomale stapelingsstoornissen, een groep erfelijke stofwisselingsziekten. "Ons werk identificeerde LYSET als een essentiële regulator voor een fundamenteel belangrijk transportmechanisme in de cel. Mutaties in het LYSET-gen zijn geassocieerd met een zeldzame lysosomale stapelingsziekte," zei Jabs.

In cellen die LYSET missen, wordt het transport van enzymen naar de lysosomen ernstig verstoord. Naast het functieverlies van de lysosomen, voorkomt de knock-out van LYSET ook dat bepaalde virussen schade aanrichten in de cel. De ontdekking van deze nieuwe component van een voor de celbiologie belangrijk transportmechanisme levert fundamentele inzichten op in de celfysiologie, die relevant zijn voor erfelijke ziekten bij de mens en tegelijkertijd ook voor virale infecties. In de tweede Wetenschap publicatie door werkgroepen uit Heidelberg en Wenen, werd ook het belang van LYSET voor de groei van tumorcellen aangetoond.

Startpunt voor verder onderzoek

Omdat het LYSET-eiwit nog niet eerder was gekarakteriseerd, zal in de toekomst een reeks onderzoeken worden uitgevoerd om de functies ervan verder te onderzoeken. Een vraag is bijvoorbeeld of een mutatie in het LYSET-gen daadwerkelijk de oorzaak is van mucolipidose (ML), een ernstige erfelijke stofwisselingsziekte. Het ziektegen is onbekend bij ongeveer 10 procent van de kinderen die klinisch gediagnosticeerd zijn met mucolipidose.

Volgens Jabs:"We zouden nu biosamples van deze patiënten kunnen analyseren om te bepalen of er een mutatie is in het LYSET-gen. We zijn ook geïnteresseerd in de structurele kenmerken van LYSET die ons kunnen helpen om beter te begrijpen hoe het werkt. De tijdelijke remming van LYSET en het lysosomale enzymtransportmechanisme zou kunnen worden gebruikt als een therapeutische benadering om de groei van bepaalde tumoren te onderdrukken en virale infecties te voorkomen." + Verder verkennen

Eiwitten afbreken:hoe uitgehongerde kankercellen van voedselbron wisselen