Een nieuwe studie onder leiding van Claus M. Azzalin, groepsleider bij Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes-iMM en vandaag gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS ) laat voor het eerst zien dat de telomeren van de cel de schadedrempel kunnen bepalen die een kankercel kan aanhouden en waarboven cellen zich niet kunnen blijven delen en afsterven. Deze resultaten openen nieuwe mogelijkheden voor kankertherapieën.

Telomeren zijn de uiteinden van chromosomen die bij elke celdeling steeds korter worden en fungeren als een celverouderingsklok. De meeste kankercellen kunnen deze verouderingsklok stoppen door de werking van telomerase, een molecuul dat de verkorting van de chromosoomuiteinden tegengaat. Maar ongeveer 10% van de menselijke tumoren bestaat uit een type kankercellen - ALT-cellen - die hun telomeren kunnen behouden zonder de werking van telomerase en die bijzonder resistent zijn tegen conventionele chemotherapieën. ALT-cellen zijn in staat om bij elke celdeling gecontroleerde niveaus van DNA-schade in hun telomeren te behouden, en deze functie is nodig om hun telomeren te verlengen, waardoor ze zich voor onbepaalde tijd kunnen delen.

Nu hebben Bruno Silva en Claus M. Azzalin van iMM ontdekt dat de bron van deze schade TERRA is, een RNA-molecuul dat wordt geproduceerd uit de telomeren. "Wanneer de niveaus van TERRA worden verhoogd, neemt ook de schade aan de telomeren toe en deze wordt zo zwaar dat zelfs een kankercel die meestal resistenter is, zich niet meer kan vermenigvuldigen", zegt Bruno Silva, eerste auteur van de studie. "Eerder ontdekten we dat dit molecuul - TERRA - een belangrijke rol speelt in dit proces van beschadiging van het DNA. Nu hebben we ontdekt welk moleculair mechanisme er in deze ALT-cellen plaatsvindt", zegt Claus M. Azzalin.

Terwijl TERRA in normale cellen slechts in zeer lage niveaus aanwezig is en de fysiologische functie ervan nog grotendeels onbekend is, zijn TERRA-moleculen in ALT-cellen van nature overvloediger. Toen het onderzoeksteam echter moleculaire hulpmiddelen gebruikte om de niveaus van TERRA in de ALT-kankercellen verder te verhogen, zagen ze accumulatie van schade in het DNA van de telomeren. "Deze manipulatie heeft twee uitgangen voor de ALT-kankercel:ten eerste wordt het onderhoud van de beschadigde telomeer geactiveerd en ten tweede, om deze schade te herstellen, worden andere telomeren gebruikt en verloren. Het gevolg voor de kankercel is catastrofaal. meerdere beschadigde telomeren en stopt met delen", zegt Bruno Silva.

Over het belang van deze resultaten voegt Claus M. Azzalin toe:"Dit maakt TERRA een uniek veelzijdig doelwit voor therapie. Door de niveaus te verlagen, kunnen we het onderhoud van telomeer blokkeren, zoals we eerder hebben aangetoond, terwijl we door de TERRA-niveaus te verhogen de schade tot niveaus die zelfs voor een kankercel niet houdbaar zijn, wat uiteindelijk leidt tot celdood." Deze opwindende resultaten openen een nieuw venster voor de ontwikkeling van therapeutische protocollen voor de behandeling van ALT-kankers op basis van de manipulatie van TERRA-productie. + Verder verkennen

Nieuwe studie onthult een onverwacht overlevingsmechanisme van een subset van kankercellen