Onderzoekers van The Wistar Institute hebben nieuwe aspecten ontdekt van de driedimensionale organisatie van het genoom, specifiek hoe het genetisch materiaal tijdens de verschillende fasen van de celcyclus tijdig wordt verdicht en gedecomprimeerd. Deze studie is gepubliceerd in Natuur Structurele en moleculaire biologie .

"We beginnen net te beseffen dat de manier waarop ons genoom ruimtelijk is georganiseerd in onze cellen een diepgaande invloed heeft op zijn functie, " zei hoofdauteur van de studie Ken-ichi Noma, doctoraat, universitair hoofddocent in het Gene Expression and Regulation Program bij Wistar. "Het ontcijferen van de driedimensionale structuur van chromatine is essentieel voor het begrijpen van sleutelfuncties zoals transcriptie, DNA-replicatie en reparatie."

De genetische informatie in elk van onze cellen wordt gecodeerd door enkele meters aan DNA-moleculen. Zo'n enorme hoeveelheid genetisch materiaal wordt in een microscopisch kleine ruimte verpakt door het te vouwen tot een zeer georganiseerd complex van DNA en eiwitten, chromatine genaamd. Hoewel al aanzienlijk gecomprimeerd, chromatine moet verder worden gecondenseerd bij binnenkomst in mitose, het proces dat elke cel in twee identieke cellen verdeelt, om het genetisch materiaal getrouw te scheiden. Net zoals we huishoudelijke bezittingen in kleinere dozen inpakken als we verhuizen naar een nieuw huis, het is gemakkelijker om het DNA te verplaatsen en te verdelen in de vorm van verdichte chromosomen. Dit proces is al tientallen jaren bekend, maar de onderliggende moleculaire mechanismen die chromatinecondensatie en decondensatie regelen, zijn nog steeds slecht gedefinieerd.

Het Noma-lab heeft de mechanismen van genoomorganisatie uitgebreid bestudeerd met behulp van splijtingsgist als modelorganisme, omdat het enkele belangrijke kenmerken deelt met menselijke cellen terwijl het een veel kleiner genoom heeft.

Noma en collega's hebben eerder beschreven hoe twee eiwitcomplexen, condensine en cohesine genaamd, de vorming van functionele genoomorganiserende structuren, topologische domeinen genaamd, bemiddelen door contacten tot stand te brengen die op afstand gelegen DNA-regio's dichter bij elkaar brengen. specifiek, cohesin bemiddelt lokale contacten, het vormen van kleine topologische chromatinedomeinen, terwijl condensin contacten met een groter bereik aanstuurt, grotere domeinen organiseren.

In de nieuwe studie het lab paste een vergelijkbare genomische methodologie toe om de condensatie en decondensatie van chromatine in topologische domeinen in de loop van de tijd te ontleden, na de vorming en het verval van chromatinecontacten gedurende de verschillende fasen van de celcyclus. Ze ontdekten dat de grotere domeinen die worden gemedieerd door condensine worden gevormd tijdens mitose, terwijl de kleinere, lokale domeinen gemedieerd door cohesine blijven gedurende de hele cyclus stabiel.

"In tegenstelling tot wat in het veld algemeen werd aangenomen, we vinden dat condensatie en decondensatie van de chromatinedomeinen heel geleidelijk gebeuren en dat de cellen soepel oscilleren tussen meer en minder gecondenseerde chromatinetoestanden, " zei eerste auteur van de studie Hideki Tanizawa, doctoraat, een associate stafwetenschapper in het Noma-lab.

Veranderingen van de driedimensionale structuren van het genoom zijn gekoppeld aan genetische ziekten en kanker, het presenteren van een krachtig voorbeeld van hoe elementaire cellulaire processen relevant zijn voor ziekte. "Het veld bevindt zich nog in een vroege ontdekkingsfase, maar onze studie voegt nieuw inzicht toe in een fundamenteel biologisch proces dat in de toekomst kan helpen bij de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën, " voegde Noma eraan toe.