In een recent gepubliceerd onderzoeksartikel, Pablo Artigas, Ph.D., van het Center for Membrane Protein Research aan het Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) School of Medicine's Department of Cell Physiology and Molecular Biophysics, en een team van medewerkers toegepast functionele en structurele analyses om te onderzoeken welke structurele kenmerken van proton/kalium (H ⁺ /K ⁺ ) pompen en natrium/kalium (Na ⁺ /K ⁺ ) pompen zorgen ervoor dat ze de doorgang van zouten door membraanbarrières regelen.

De studie, "Structuur en functie van H ⁺ /K ⁺ Pompmutanten onthullen Na ⁺ /K ⁺ Pump Mechanisms," werd in september gepubliceerd door Nature Communications . Het onderzoeksteam omvatte Artigas en TTUHSC-afgestudeerde studenten Victoria C. Young, Ph.D., en Dylan J. Meyer, Ph.D.; Hanayo Nakanishi, Ph.D., Atsunori Oshima, Ph.D., en Kazuhiro Abe, Ph.D., van de universiteit van Nagoya (Japan); en Tomohiro Nishizawa, Ph.D., van de Yokohama (Japan) City University.

In elke menselijke cel, de Na ⁺ /K ⁺ pomp transporteert twee kalium (K ⁺ ) ionen in de cel en brengt drie natrium (Na ⁺ ) ionen. De concentratiegradiënten voor deze ionen zijn nodig voor elektrische signalering in de hersenen, het hart en de spieren, en voor de opname van voedingsstoffen en de regulering van intracellulaire concentraties van calcium en protonen in alle celtypes. De vier soorten Na ⁺ /K ⁺ pompen lokaliseren naar verschillende weefsels. Ziektemutaties binnen drie van deze Na ⁺ /K ⁺ pompen veroorzaken neuromusculaire, cognitieve, endocriene of cardiovasculaire aandoeningen.

Twee H ⁺ /K ⁺ pompen hebben enigszins verschillende ionenherkenningsplaatsen en worden uitgedrukt aan de apicale zijde van veel epithelia, waar ze één proton transporteren (H ⁺ ) uit de cel en breng één kalium naar binnen (K ⁺ ) ion. De maag H ⁺ /K ⁺ pomp verzuurt de maag en is het doelwit van omeprazol, een antacidum. De niet-maag H ⁺ /K ⁺ pump doet mee aan K ⁺ reabsorptie en draagt ​​bij tot verzuring van de luchtwegen, een belangrijk onderdeel van de pathologie van cystische fibrose.

"De twee eiwitten (H ⁺ /K ⁺ en Na ⁺ /K ⁺ pompen) zijn ongeveer 70% identiek, dus we hebben gekeken welke kleine verschillen verantwoordelijk kunnen zijn voor het verschil in selectiviteit en in het aantal ionen dat wordt getransporteerd", legt Artigas uit.

De studie stelde vast dat gelijktijdige vervanging van aminozuurresten op vier plaatsen in de niet-maag H ⁺ /K ⁺ pomp met degenen die aanwezig zijn in de Na ⁺ /K ⁺ pomp is genoeg om een ​​eiwit dat normaal gesproken één proton voor één kalium transporteert, om te zetten in een eiwit dat drie natrium voor twee kalium transporteert, wat nieuw inzicht geeft in hoe deze eiwitten de ionen selecteren die ze moeten transporteren.

"Voor zover wij weten, is dit de eerste demonstratie van het veranderen van een eiwit dat uitsluitend H ⁺ transporteert wordt omgezet in een eiwit dat uitsluitend Na ⁺ . transporteert ", zegt Artigas. "We denken dat het anderen zou kunnen helpen die soortgelijk werk met andere membraaneiwitten uitvoeren om een ​​vergelijkbare verandering in de selectiviteit tussen Na ⁺ te ontwerpen. en H ⁺ . We kunnen het op de ene manier doen, maar we proberen het nu op de andere manier:kom van de Na ⁺ /K ⁺ pomp naar de (niet-maag) H ⁺ /K ⁺ pomp."

Het belang van de niet-maag H ⁺ /K ⁺ pomp in het lichaam blijft grotendeels onbekend, maar het is bekend dat de remming ervan luchtweginfecties voorkomt in een diermodel van cystische fibrose.

"Naast het transformeren van het ene type eiwit in het andere, hebben we dankzij onze structureel-biologische medewerkers in Japan de structuur bepaald van de niet-maag-H ⁺ /K ⁺ pomp," zei Artigas. "Deze structuur zou kunnen worden gebruikt om specifieke remmers te ontwikkelen om patiënten met cystische fibrose effectief te behandelen."

Nu Artigas en zijn medewerkers met succes de niet-gastrische H ⁺ hebben omgezet /K ⁺ pomp naar een Na ⁺ /K ⁺ pomp, proberen ze verschillende andere conversies met behulp van de maag H ⁺ /K ⁺ en Na ⁺ /K ⁺ pompen.

"We hebben de maag H ⁺ . nog steeds niet kunnen omzetten /K ⁺ pomp in een Na ⁺ /K ⁺ pomp of een Na ⁺ /K ⁺ pomp in een H ⁺ /K ⁺ pomp om het mechanisme van selectiviteit volledig te begrijpen," zei Artigas. "We zullen de huidige en toekomstige structuren van de niet-gastrische H ⁺ gebruiken /K ⁺ pomp om te proberen specifieke remmers te genereren om patiënten met cystische fibrose te helpen behandelen." + Ontdek verder

Unieke onderbouwing onthuld voor maagzuurpomp