Onderzoekers hebben een cruciaal mechanisme geïdentificeerd waardoor dodelijke bacteriën resistent kunnen worden tegen antibiotica.

De bevindingen bieden een potentieel nieuw doelwit voor geneesmiddelen in de zoektocht naar effectieve nieuwe antibiotica, aangezien we worden geconfronteerd met de groeiende dreiging van antimicrobiële resistentie (AMR) en infecties veroorzaakt door bacteriële pathogenen.

De studie onderzocht chinolon-antibiotica die worden gebruikt voor de behandeling van een reeks bacteriële infecties, inclusief tbc (tuberculose). Chinolonen werken door bacteriële enzymen te remmen, gyrase en topoisomerase IV, waardoor DNA-replicatie en RNA-synthese worden voorkomen die essentieel zijn voor groei.

Het zijn zeer succesvolle antimicrobiële middelen die veel worden gebruikt in de huidige geneeskunde, bacteriële resistentie tegen hen en andere behandelingen is echter een ernstig probleem.

Eerdere studies hadden één resistentiemechanisme geïdentificeerd dat wordt veroorzaakt door de productie van pentapeptide repeat-eiwitten (PRP's), een familie van moleculen die ook werken als DNA-gyraseremmers.

Een van deze, genaamd MfpA, verleent chinolonresistentie tegen Mycobacterium tuberculosis, de veroorzaker van tbc.

In deze studie gingen onderzoekers van het John Innes Center in de groep van professor Tony Maxwell op zoek naar hoe PRP's zoals MfpA, werken op moleculair niveau.

Ze zuiverden MfpA uit Mycobacterium smegmatis, een naaste verwant van M. tuberculosis, en toonde aan dat het de supercoiling-reactie van DNA-gyrase kan remmen, het doelwit van chinolonen in TB die mycobacteriën veroorzaken.

Nader onderzoek toonde aan dat MfpA vergiftiging van gyrase door chinolonen kan voorkomen, waardoor de bacteriële gastheercel wordt beschermd tegen het antibioticum.

Met behulp van röntgenkristallografie, de onderzoekers toonden aan dat MfpA bindt aan het ATPase-domein van gyrase, en dat dit zijn vermogen verklaart om zowel de supercoiling-reactie te remmen als chinolonvergiftiging te voorkomen.

"We hadden niet verwacht dat het exacte mechanisme van MfpA de preventie van DNA-binding aan het gyrase-ATPase-domein zou zijn; dit is een uniek werkingsmechanisme, " zei professor Tony Maxwell, corresponderende auteur van de studie.

"Wij geloven dat dit begrip zal helpen bij het stimuleren van nieuwe ideeën voor de ontwikkeling van antibiotica bij academici en onderzoekers in de farmaceutische industrie, " hij voegde toe.

Verder onderzoekswerk omvat moleculaire modellering op basis van de MfpA-gyrase-structuur om kleine moleculen te ontwerpen die deze interactie zouden kunnen nabootsen en meer inzicht kunnen bieden in hoe het werkt.

De studie "Pentapeptide-repeat protein, MfpA, interageert met mycobacteriële DNA-gyrase als een DNA T-segment nabootsing" verschijnt in PNAS .