Je krijgt een infectie, u krijgt penicilline - en dan kunt u hemorragische diarree krijgen. Deze zeldzame maar uiterst onaangename bijreactie kan verband houden met het enterotoxine tilivalline dat wordt geproduceerd door een reguliere darmbacterie. Oostenrijkse wetenschappers hebben nu de biosynthetische route van het toxine onder de loep genomen en de resultaten in het tijdschrift gepresenteerd Angewandte Chemie . Hun bevindingen geven belangrijke inzichten in de pathobiologie van antibiotische nevenreacties en onthullen de multifunctionaliteit van bacteriële toxines.

Sommige bacteriën zijn gevoelig voor penicilline, anderen niet. Wanneer patiënten antibiotica gebruiken om schadelijke micro-organismen te vernietigen, hun eigen darmflora lijdt. Als de geïntroduceerde onbalans leidt tot een overgroei van bacteriën die zelf toxines produceren, darm- en stofwisselingsstoornissen kunnen volgen. In een interdisciplinaire samenwerking, Ellen Zechner van de Universiteit van Graz, Oostenrijk, en haar collega's hebben onderzoek gedaan naar de rol van penicilline-resistente Klebsiella oxytoca enterobacterium bij antibiotica-geassocieerde hemorragische colitis (AAHC).

Ze identificeerden eerst een metaboliet tilivalline als een kritisch enterotoxine, die in hogere doses, beschadigt het darmepitheel en kan colitis veroorzaken. Verrassend genoeg, tilivalline deelt zijn chemische structuur met een klasse van metabolieten van bodembacteriën die pyrrolobenzodiazepinen worden genoemd, die in klinische onderzoeken zijn vanwege hun antitumoreigenschappen. Na het gencluster voor tilivalline-synthese te hebben geïdentificeerd, de wetenschappers voerden uitgebreide biomoleculaire en moleculair genetische experimenten uit om de volledige biosynthetische route van tilivalline op te sporen.

Tilivalline zelf mist de DNA-beschadigende activiteit van zijn antitumorantibiotica, omdat de chemische plaats die cruciaal is voor DNA-interferentie geblokkeerd is. Echter, Zechner en collega's ontdekten dat de bron van de blokkering, een indool, komt pas aan het einde in de biosynthetische route. De tilivalline-voorloper zonder het indool, die toen tilimycine werd genoemd, bleek een krachtiger cytotoxine te zijn dan tilivalline. Verrassend genoeg, de laatste toevoeging van het indool aan tilimycine gebeurt spontaan, zonder de hulp van een enzym. "Klebsiella oxytoca is in staat om twee pyrrolobenzodiazepinen te produceren met verschillende functionaliteiten, afhankelijk van de beschikbaarheid van indol, " verklaarden de wetenschappers. Indool komt van nature voor in de menselijke darm.

beide uitkomsten, de opheldering van de biosyntheseroute en de ontdekking van tilimycine als een stabiele intermediaire metaboliet die nog giftiger is voor menselijke cellen, belangrijke fysiologische en farmacologische implicaties hebben. Eerst, een beter begrip van de pathogenese van AAHC kan leiden tot nieuwe behandelingsschema's en strategieën om nevenreacties van antibiotica te voorkomen of te verlichten. En ten tweede, de ongebruikelijke Klebsiella-route naar de antikankergene structuren kan wetenschappers inspireren om nieuwe benaderingen te ontwikkelen voor de productie van geneesmiddelen tegen kanker.