Hoewel ons genoom een ​​enorm repertoire aan genen bevat die verantwoordelijk zijn voor vrijwel alle cellulaire en ontwikkelingsprocessen die het leven nodig heeft, het is de complexe dans van het reguleren van hun expressie die essentieel is voor het succesvol uitvoeren van genetische programma's. Genen moeten op geschikte tijden worden in- en uitgeschakeld of, in sommige gevallen, nooit aan of uit gezet.

Methylering - de toevoeging van chemische tags aan DNA - vermindert typisch de expressie van gemethyleerde genen. Vaak, DNA-methylatie kan worden gezien als wegversperringen op een gen. Hoe meer gemethyleerd een gen is, hoe kleiner de kans dat het actief zal zijn. Dergelijke genetische afbakeningen zijn van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat genen die betrokken zijn bij bepaalde ontwikkelingsstadia op het juiste moment actief zijn, bijvoorbeeld. Methylering is essentieel voor een goede cellulaire functie, en de ontregeling ervan wordt geassocieerd met ziekten, zoals kanker bij mensen. Ondanks het belang ervan, er is weinig bekend over hoe kritische methylatiepatronen worden geërfd of in stand gehouden. Whitehead Institute-lid Mary Gehring en haar laboratorium hebben een mechanisme geïdentificeerd dat belangrijk is voor het handhaven van methylatie, dat wanneer verstoord, resulteert in de demethylering van grote delen van het genoom van de Arabidopsis-plant. Hun werk wordt deze week beschreven in het journaal Natuurcommunicatie .

Met behulp van een ongebruikelijk gen in de plant Arabidopsis, Gehring plaagt de mechanismen die ten grondslag liggen aan methylering. Door het "circuit" van dit unieke gen te verbreken, Gehring en Ben Williams, een postdoctoraal onderzoeker in haar lab, belangrijke inzichten hebben gekregen in hoe methylering wordt gehandhaafd, inclusief een verrassende bevinding dat eerder gewiste methylering onder bepaalde omstandigheden kan worden hersteld.

Om de erfelijkheid van methylering beter te begrijpen, Gehring en Williams keken aandachtig naar een anomalie, het ROS1-gen in Arabidopsis-planten, dat codeert voor een eiwit dat methylering verwijdert uit zowel zijn eigen gen als uit andere. Eerder, Gehring en Williams hadden vastgesteld dat ROS1-methylering eigenlijk in de tegenovergestelde richting werkt van het bestaande paradigma - in tegenstelling tot de meeste genen, wanneer een kort deel van dit gen wordt gemethyleerd, het gen wordt daadwerkelijk geactiveerd in plaats van geïnactiveerd. Omgekeerd, als het gemethyleerd is, het gen is ingeschakeld. Als resultaat, ROS1 kan fungeren als een reostaat voor het Arabidopsis-genoom:naarmate de methylering toeneemt, ROS1 gaat aan en begint methylgroepen te verwijderen, en naarmate de methylering afneemt, ROS1 schakelt uit en vermindert zijn demethylerende activiteit.

In het huidige onderzoek is Williams veranderde de methylering op ROS1 zodat de activiteit werd losgekoppeld van de methyleringsniveaus in het genoom, om te zien welke effecten zo'n verandering zou hebben op de methylering in het hele genoom. Toen hij de methylering van de planten analyseerde, het was in de war. Methylering ging door het hele genoom verloren en nam geleidelijk af in volgende generaties, behalve in een bepaald deel van het genoom dat het heterochromatine wordt genoemd - genomische gebieden die sterk worden onderdrukt. interessant, Williams ontdekte dat ondanks de wijziging van het ROS1-regulatiecircuit, deze heterochromatische delen van het genoom herwinnen hun methylering en benaderen volledige methylering tegen de vierde generatie - hetzelfde tijdstip waarop de rest van het genoom veel van zijn methylering heeft verloren.

De onderzoekers stelden vast dat het ROS1-circuit dat ze ontdekten belangrijk is voor de homeostase van methylatie, omdat het erfelijk verlies van methylatie veroorzaakt wanneer het wordt verstoord. En toch keert methylering terug op sommige plaatsen, zij het niet meteen, wat suggereert dat Arabidopsis meerdere mechanismen gebruikt om de methyleringshomeostase te behouden. Gehring en Williams zijn geïntrigeerd door die vertraging in remethylering en werken aan het identificeren van de oorzaak en andere mechanismen die mogelijk ook aan het werk zijn om dit kritieke proces te reguleren.