Nieuwe supercomputersimulaties hebben de rol onthuld van transporteiwitten, effluxpompen genaamd, bij het creëren van resistentie tegen geneesmiddelen bij bacteriën, onderzoek dat zou kunnen leiden tot een verbetering van de doeltreffendheid van de geneesmiddelen tegen levensbedreigende ziekten en tot het herstel van de werkzaamheid van verouderde antibiotica.

"Door te begrijpen hoe de pomp beweegt en zich dynamisch gedraagt, we kunnen mogelijk een manier vinden om de pomp te deactiveren - en antibiotica die lange tijd niet hebben gewerkt, kunnen weer nuttig zijn, " zei Los Alamos biofysicus Gnana Gnanakaran, die samenwerkte met collega's van het laboratorium en met experts op het gebied van bacteriële effluxpompen, Helen Zgurskaya van de Universiteit van Oklahoma en Klaas Pos van de Goethe-universiteit in Frankfurt, Duitsland.

Sommige levensbedreigende infecties reageren niet op antibiotica omdat effluxpompen in een bepaald type infectieuze microbe, Gram-negatieve bacteriën genaamd, antibiotica wegspoelen voordat de medicijnen kunnen werken. Eén type effluxpomp, die tot voor kort slechts in delen was bestudeerd, werd onlangs in zijn geheel gemodelleerd en gesimuleerd met behulp van supercomputers in het Los Alamos National Laboratory. De bevindingen, gepubliceerd op 28 november in Wetenschappelijke rapporten , bieden een beter begrip van de bewegingen en functies van effluxpompen. Het werk maakt gebruik van de uitgebreide modellerings- en supercomputingsimulatiemogelijkheden van het laboratorium die zijn ontwikkeld ter ondersteuning van zijn nationale veiligheidsmissie.

Voor deze studie is de onderzoekers concentreerden zich op effluxpompen in de bacteriën Pseudomonas aeruginosa , die ernstige ziekten zoals longontsteking en sepsis kunnen veroorzaken. In P. aeruginosa , het belangrijkste pomptype heet MexAB-OprM en bestaat uit drie eiwitten:MexA, MexB en OprM.

"Dit is echt een echt groot systeem - ongeveer anderhalf miljoen atomen, " zei laboratoriumtheoretisch bioloog Cesar A. López. De MexAB-OprM-pomp omvat zowel binnen- als buitenmembranen die worden aangetroffen in Gram-negatieve bacteriën en verbindt het binnenste en het periplasma van de cel (het compartiment tussen beide membranen) met de buitenkant van de cel. Die verbinding creëert een pad voor medicijnmoleculen om de cel te verlaten.

De supercomputers van het laboratorium waren in staat om de eerste atomistische simulaties uit te voeren van de gehele MexAB-OprM-pomp ingebed in een dubbel membraansysteem op een microseconde tijdschaal.

De onderzoekers gebruikten de simulaties vervolgens om de dynamiek van de geassembleerde pomp te onderzoeken en te begrijpen hoe pompfunctionaliteit voortkomt uit deze dynamiek. De aminozuurinteracties die het complex tussen MexA en OprM stabiliseren, werden ook onafhankelijk gevalideerd met behulp van een computationele techniek die sequentiecovariatie-analyse wordt genoemd door laboratoriumtheoretisch bioloog Timothy Travers. Volgens Travers, "Dit is de eerste keer dat een dergelijke op sequenties gebaseerde techniek is toegepast voor kruisvalidatie van de interface van een eiwitcomplex dat is gebouwd met behulp van simulaties en cryo-elektronenmicroscopie."

Toepassing van deze computationele technieken op de veelheid aan effluxpompen die in verschillende Gram-negatieve pathogenen worden aangetroffen, zou wetenschappers in staat moeten stellen op te helderen of algemene mechanismen worden gedeeld door verschillende pompen of pompspecifiek zijn. Bijvoorbeeld, misschien kunnen de aminozuurinteracties die de pompstructuur stabiliseren het doelwit zijn van inspanningen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen om de pompassemblage of -functie te blokkeren, waardoor de momenteel ter ziele gegane antibiotica weer effectief worden.