Wetenschappers van Rice University hebben analogen van krachtige antitumormiddelen, bekend als epothilonen, ontwikkeld en geëvalueerd met behulp van ontwerpen en methoden die zowel hun biologische eigenschappen verbeteren als de vervaardiging ervan vereenvoudigen.

De stoffen geïntroduceerd door Rice synthetisch organisch chemicus K.C. Nicolaou lijken qua kankerbestrijdend mechanisme op paclitaxel, het medicijn waarvoor hij het meest bekend is, maar hebben superieure eigenschappen. Sommige verbindingen van de tientallen variaties die de wetenschappers hebben gemaakt, vertonen krachtige cytotoxiciteiten tegen bepaalde kankercellen, waaronder een medicijnresistente cellijn, zei Nicolao.

Het nieuwe onderzoek wordt deze maand beschreven in de Tijdschrift van de American Chemical Society .

Net als de familie van taxanen (waarvan paclitaxel lid is), epothilonen voorkomen dat kankercellen zich delen door te interfereren met tubuline-eiwitten die de skeletmicrotubuli van de cellen vormen. Tests met nierkanker en twee menselijke baarmoedersarcoomcellijnen, een met multidrugresistentie, toonde aan dat 10 van deze nieuwe verbindingen indrukwekkend krachtig waren tegen alle drie de cellijnen, meldden de onderzoekers.

"Dit is weer een voorbeeld van een groter thema in ons onderzoek, die van de synthese van complexe, zeldzame natuurlijke producten en hun analogen voor biologisch onderzoek, " zei Nicolaou. "Ons werk is gericht op de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen in samenwerking met biotechnologische en farmaceutische bedrijven, vooral op het gebied van kanker."

De medicijnen zijn variaties van epothilon B, een natuurlijk product geïsoleerd uit Sorangium cellulosum, slijmbacteriën die in de bodem leven. Nicolaou en zijn collega's bereikten in het verleden de totale synthese van verschillende natuurlijke producten en verwante stoffen, maar die verbindingen bleken te giftig om als geneesmiddelen tegen kanker te worden gebruikt, hij zei.

"Deze nieuwe resultaten zijn significant omdat ze de ontdekking vertegenwoordigen van een aantal krachtigere variaties van het natuurlijke product als cytotoxische middelen tegen kankercellen, Nicolaou zei. "Dit brengt deze leden van de epothilonklasse binnen het bereik van geschiktheid als nuttige lading voor antilichaam-geneesmiddelconjugaten, een nieuw paradigma voor gerichte kankertherapie."

Net zo belangrijk, hij zei, is het vermogen van het laboratorium om chemische "handvatten" aan de moleculen toe te voegen waarmee ze kunnen worden gehecht aan medicijnafgiftesystemen zoals kankerspecifieke antilichamen.

Nicolaou vergeleek de herconfiguratie van epothilon B, het uitgangsmateriaal voor hun synthese, met de transplantatie van lichaamsdelen, terwijl hij en zijn team componenten in het molecuul vervingen om de ontworpen analogen effectiever te maken.

"De strategie die we hebben ontwikkeld om ze te synthetiseren, kan worden omschreven als een soort chemische chirurgie, " zei hij. "Het belangrijkste structurele motief dat we in deze nieuwe moleculen hebben geïntroduceerd, is de drieledige ring die een stikstofatoom bevat, een zogenaamde aziridinegroep." Het belang van de aziridinering is nog niet duidelijk, hij zei, maar het zou kunnen dienen als een handvat om het molecuul via een linker aan een antilichaam te hechten.

"Het andere structurele motief, de zogenaamde zijketen met een basische stikstof ingebed op een strategische positie, werd bereikt door nieuwe uitbreidingen en verbeteringen ontwikkeld in onze laboratoria van de eerder bekende HWE (Horner-Wadsworth-Emmons) reactie, " zei Nicolaou. "De HWE-reactie is een belangrijk proces voor het stereoselectief maken van olefinische bindingen (koolstof-koolstof dubbele bindingen)."

Hij zei dat de nieuwe onderzoekslijn mogelijk is gemaakt door het werk van Rice-collega László Kürti, die met zijn team een ​​"krachtige reactie" ontwikkelde die een eenvoudige, schaalbare en snelle methode om aziridineringen uit olefinen te synthetiseren. Dat onderzoek onder leiding van Kürti, vervolgens van het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas, John Falck van Southwestern en Daniel Ess van Brigham Young University werden gerapporteerd in Wetenschap in 2014.