Niet zo lang geleden, biologen zouden mutaties induceren in een heel genoom, een organisme isoleren dat een resulterende ziekte of afwijking vertoonde die ze wilden bestuderen, en werk dan achteruit om te bepalen welk gen verantwoordelijk was voor het defect. Dit proces duurde vaak jaren om definitieve resultaten op te leveren.

Nutsvoorzieningen, dankzij de CRISPR/Cas9-tool voor genoombewerking, biologen kunnen zich richten op specifieke genen voor mutatie en vervolgens zien hoe deze geïnduceerde mutatie zich manifesteert in een organisme - het probleem vanuit de andere richting aanpakken. Maar ze ontdekken dat de verwachte fysieke veranderingen niet altijd plaatsvinden.

Waarom?

Nieuw werk van Carnegie's Steven Farber en Jennifer Anderson vroegen precies dat. Ze keken hoe ze een soort resistentie tegen schadelijke mutaties konden omzeilen die gevonden worden in een gewerveld organisme dat zeer toepasbaar is op mensen - in dit geval, zebravis.

Soms compenseert een organisme een mutatie in een gen door de manier te veranderen waarop het de expressie van andere verwante genen reguleert - een soort tijdelijke oplossing. Andere tijden, cellen omzeilen fouten in het proces waarbij een gen eerst van DNA naar RNA wordt getranscribeerd en vervolgens van RNA naar een eiwit wordt vertaald om een ​​mutatie te compenseren. Bijvoorbeeld, Anderson en haar collega's beschreven gevallen waarin cellen RNA's konden genereren die overleefden door een schadelijke mutatie uit te splitsen. Van deze cellen zou worden verwacht dat ze een eiwit produceren dat een klein stukje mist.

"Het resultaat is misschien niet perfect, maar deze compenserende maatregelen betekenen dat de organismen een deel van de klus kunnen klaren met een minder dan perfect eiwit, Farber zei. "Deze oplossingen laten zien dat vanuit een evolutionair perspectief, we hebben een aantal behoorlijk robuuste mechanismen om ondanks mutaties te blijven overleven."

Dit roept vragen op over hoe mutaties het beste kunnen worden gegenereerd om de genetische basis van ziekte te begrijpen - om de verbazingwekkende efficiëntie van moderne methoden te behouden, maar een manier vinden om enkele van de eigen oplossingen van een organisme te verklaren, die het vermogen van wetenschappers om een ​​schadelijke mutatie te induceren kan remmen.

Ze vinden dat een goede manier om op dit soort genomische oplossingen te jagen, is door naar de RNA-fase te kijken, die de intermediair is tussen gen en eiwit.

"Ons werk laat zien dat het uitvoeren van analyses op RNA-niveau ons kan helpen beter te begrijpen hoe we niet alleen gerichte mutaties kunnen interpreteren, maar ook kunnen ontwerpen, " Farber toegevoegd. "We bieden richtlijnen om de kans te vergroten dat een onderzoeker een gen van belang zal verstoren en uiteindelijk zijn functie zal karakteriseren. Dit soort fundamentele wetenschappelijke benadering versnelt de ontwikkeling van diagnostiek en therapie voor een groot aantal menselijke ziekten en aandoeningen."

Het onderzoeksteam omvatte ook Carnegie's Timothy Mulligan en Meng-Chieh Shen, evenals medewerkers van de laboratoria Du (University of Maryland School of Medicine) en Busch-Nentwich (Wellcome Trust Sanger Institute).

De studie is gepubliceerd in PLOS Genetica .