In sprookjes, alles wat nodig is om een ​​kikker in een prins te veranderen, een dienaar in een prinses of een muis in een paard is de golf van een toverstaf.

Maar in de echte wereld, het transformeren van het ene levend wezen in het andere is niet zo eenvoudig. Pas de laatste jaren hebben wetenschappers ontdekt hoe het moet, met kleine individuele levende cellen.

In feite, het team dat het bedacht heeft de Nobelprijs gewonnen, om te ontdekken hoe je een gewone menselijke huidcel kunt nemen en deze kunt transformeren in een stamcel - hetzelfde soort cel dat in embryo's wordt aangetroffen. Met grote inspanning, dergelijke cellen kunnen uitgroeien tot een ander soort cel in het lichaam.

En in het laatste decennium, die tijdrovende transformatietechniek heeft de deur geopend voor ontdekkingen over vele ziekten, van geboorteafwijkingen tot kanker.

Maar wat als wetenschappers een stap konden overslaan, en rechtstreeks van huidcel naar een ander soort cel gaan?

Een nieuwe krant in de Proceedings van de National Academy of Sciences legt een manier uit om het te doen - en vermijdt alle tussenliggende stappen die betrokken zijn bij de andere techniek, die geïnduceerde pluripotente stamcellen produceert.

In de krant, ze leggen een manier uit om de schat aan gegevens die nu beschikbaar zijn over DNA-activiteit te benutten, en herprogrammeer cellen direct. De formule biedt ook een blauwdruk voor het bepalen van de optimale combinatie van factoren en wanneer deze moeten worden toegevoegd om deze herprogrammering te bereiken. Met behulp van deze formule, de auteurs konden de factoren afleiden die het Nobelprijswinnende team ontdekte, een proces dat vele jaren van vallen en opstaan ​​vergde.

Het concept, ontwikkeld door een team van wetenschappers van de Universiteit van Michigan samen met collega's van de Universiteit van Maryland en Harvard University, combineert biologische informatie over genoomstructuur en genexpressie met behoorlijk wat wiskunde, met behulp van een benadering die datagestuurde controle wordt genoemd. De auteurs van het artikel zijn onder meer Roger Brockett, doctoraat van Harvard en U-M wiskunde afdelingsvoorzitter Anthony Bloch, doctoraat

Hoewel het artikel een algoritme beschrijft voor het transformeren van cellen - en met succes factoren voorspelt waarvan al bekend is dat ze cellen herprogrammeren - test het de formule niet rechtstreeks in het laboratorium. De auteurs hebben plannen om hun methode verder te testen, en hopen dat het kan worden uitgeprobeerd door wetenschappers in Michigan en over de hele wereld.

Als het vrucht draagt, ze voorspellen dat het toepassingen kan hebben, waaronder het regenereren van ziek of verloren weefsel, en kanker bestrijden.

"Cellen in ons lichaam specialiseren zich van nature, " zegt Indika Rajapakse, doctoraat, de U-M bio-informatica en wiskunde-onderzoeker die senior auteur is van het nieuwe artikel. "Wat we voorstellen, kan een kortere weg zijn om hetzelfde te doen, om elke cel te helpen een gericht celtype te worden."

Rajapakse merkt op dat het idee van directe herprogrammering niet nieuw is. Eind jaren tachtig, een team onder leiding van wijlen wetenschapper Harold Weintraub veranderde huidcellen direct in spiercellen door de cellen te baden in een soort molecuul dat bepaalde genen in het DNA van de cellen aanmoedigde om "gelezen" te worden. Rajapakse trainde met Weintraubs collega Mark Groudine, doctoraat bij het Fred Hutchinson Cancer Research Center.

Het nieuwe model bouwt voort op dat idee, door ook gebruik te maken van de kracht van deze moleculen, transcriptiefactoren of TF's genoemd.

Maar in plaats van de hele celcultuur in één TF te baden, de wetenschappers richten zich op cellen met specifieke TF's op specifieke cruciale momenten in hun leven. Ze leggen een wiskundig controlemodel uit om alle informatie te benutten die nu op moleculair niveau over cellen kan worden geleerd, en het combineren om de timing en volgorde voor het injecteren van TF's in kaart te brengen om het gewenste celtype te krijgen.

"We hebben nu zoveel gegevens van RNA- en transcriptiefactoractiviteit, en van Hi-C-gegevens van chromosoomconfiguratie die ons vertellen hoe vaak twee stukken chromatine bij elkaar in de buurt zijn, dat we denken dat we van de initiële configuratie van de cel naar de gewenste configuratie kunnen gaan, ' zegt Rajapakse.

Met de Hi-C-techniek kunnen wetenschappers de locatie volgen van, en contact tussen delen van het DNA/eiwitcomplex genaamd chromatine. Dus zelfs als twee genen ver uit elkaar zitten op een lange DNA-streng, ze kunnen in nauw contact met elkaar komen wanneer die lussen, vouwstrengen komen naast elkaar terecht. Als een van die genen wordt "gelezen", het kan een transcriptiefactor produceren die vervolgens het "lezen" van het andere gen in gang zet, en de productie van een bepaald eiwit dat op de een of andere manier een sleutelrol speelt bij het transformeren van de cel.

De hoeveelheid gegevens die zou komen uit het analyseren van deze "topologisch associërende domeinen" in slechts één type cel is enorm. Maar moderne bio-informaticatechnieken maken het gemakkelijker om alles te begrijpen.

De eerste auteur van het artikel is Scott Ronquist, een doctoraat student die begon te werken bij Rajapakse op de afdeling Computational Medicine and Bioinformatics als student aan de U-M. Hij en voormalig postdoctoraal fellow Geoff Patterson, doctoraat, leidde de inspanning om genexpressie- en TAD-gegevens die zijn gegenereerd in het Rajapakse-lab en openbaar beschikbare genexpressie- en TF-gegevens te gebruiken om hun model te testen. Ze konden patronen in de gegevens zien die het tempo van normale celdifferentiatie weerspiegelden.

Nutsvoorzieningen, ze werken aan het proactief testen van het model, in het laboratorium van Max Wicha, MD, de Forbes-hoogleraar Oncologie aan de Michigan Medicine, U-M's academisch medisch centrum, en voormalig directeur van het U-M Comprehensive Cancer Center.

"Dit algoritme biedt een blauwdruk die belangrijke implicaties heeft voor kanker, in die zin dat we denken dat kankerstamcellen kunnen ontstaan ​​uit normale stamcellen via vergelijkbare herprogrammeringsroutes, " zegt Wicha, die een co-auteur is van het PNAS-papier. "Dit werk heeft ook belangrijke implicaties voor regeneratieve geneeskunde en weefseltechnologie, omdat het een blauwdruk biedt voor het genereren van elk gewenst celtype. Het demonstreert ook de schoonheid van het combineren van wiskunde en biologie om de mysteries van de natuur te ontrafelen."