De meeste menselijke tumoren hebben één ding gemeen:ze herbergen drastisch verhoogde hoeveelheden van de zogenaamde Myc-eiwitten. Dierproeven laten zien dat zulke hoge Myc-concentraties bijdragen aan het ontstaan ​​van kanker. Maar Myc-eiwitten hebben niet alleen schadelijke eigenschappen, ze zijn ook cruciaal in gezonde cellen:ze fungeren als "transcriptiefactoren", ze controleren de activiteit van een beperkt aantal genen. Veel van deze door Myc geactiveerde genen zijn essentieel voor de groei en proliferatie van normale cellen, zodat Myc onmisbaar is voor de normale menselijke ontwikkeling.

Hoe Myc-eiwitten precies in tumorcellen werken, is tot nu toe onbekend. Wetenschappers van de Universiteit van Würzburg hebben nu de belangrijkste details van deze processen ontdekt. De studie wordt geleid door Dr. Peter Gallant, teamleider bij de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie. De onderzoekers presenteren de resultaten van hun werk in de Proceedings van de National Academy of Sciences .

Overmatige Myc-niveaus veroorzaken maligniteit

"Myc-eiwitten binden aan hun doelgenen door goed gedefinieerde moleculaire interacties die typisch een exact gedefinieerde sequentie van nucleotiden bevatten, " Peter Gallant legt de basis van zijn onderzoek uit. Maar wanneer Myc-eiwitten in veel hogere concentraties voorkomen, ze zullen aan vrijwel alle actieve genen binden en daardoor de activiteit van deze genen verder versterken, wat er vervolgens toe bijdraagt ​​dat de aangetaste cel kanker wordt.

"Dergelijk gedrag is hoogst ongebruikelijk voor transcriptiefactoren en was tot nu toe onmogelijk in moleculaire termen te verklaren, " de details van de biochemicus. Volgens Gallant, wetenschappers zijn eerder verbijsterd door de vraag hoe een transcriptiefactor, die gewoonlijk alleen korte nucleotidesequenties herkent, kan binden aan alle genen - zelfs aan genen die deze nucleotidesequentie in de eerste plaats niet bevatten.

Een enzym fungeert als facilitator

De verklaring vonden de onderzoekers toen ze andere eiwitten bestudeerden die zich ook aan alle genen binden – de enzymen die alle genen uitlezen en transcriberen naar RNA:RNA-polymerasen en de bijbehorende hulpeiwitten die belangrijk zijn voor polymerase-activiteit. Dit omvat het "polymerase-geassocieerde factor 1"-complex, kort PAF1-complex, die uit vijf eiwitten bestaat. Het gaf Gallant en zijn team antwoord op Myc's ongewone gedrag.

De onderzoekers gebruikten fruitvliegjes (Drosophila melanogaster) als modelsysteem voor hun studies. "Myc-eiwitten in deze insecten werken op dezelfde manier als zoogdieren, maar de bijbehorende experimenten zijn hier gemakkelijker en efficiënter uit te voeren, " legt Gallant uit. Een genetische screening toonde aan dat het PAF1-complex belangrijk is voor de Myc-activiteit - in het bijzonder voor het vermogen van Myc om specifieke doelwitgenen te activeren en celgroei te stimuleren.

Geavanceerde biochemische en moleculair biologische analyses, inclusief genoombrede sequentieanalyses - de zogenaamde "next-generation sequencing" - werpen vervolgens licht op de werking van het PAF1-complex:als een "polymerase-geassocieerde factor, dit complex zit bij vrijwel alle actieve genen. Tegelijkertijd, het kan binden aan het Myc-eiwit. "Dit rekruteert Myc-eiwitten voor actieve genen en kan hun activiteit verder stimuleren, " legt Gallant uit. Dit stimulerende effect lijkt vooral belangrijk bij verhoogde Myc-spiegels.

Bijkomende factoren die een rol spelen

In hun experimenten, de onderzoekers toonden aan dat hoewel de vernietiging van het PAF1-complex de binding van de Myc-eiwitten aan hun doelgenen aanzienlijk verzwakt, het elimineert het niet volledig. "Dit wijst op het feit dat er andere factoren zijn die bijdragen aan de werving van Myc, vergelijkbaar met het PAF1-complex, " Gallant legt uit en hij zegt dat onlangs een ander eiwit is geïdentificeerd dat vergelijkbare basisfuncties heeft bij het lezen van genen als het PAF1-complex en dat tegelijkertijd ook bindt aan Myc en dit eiwit rekruteert voor tal van genen.

Daarom, de wetenschappers nemen aan dat er meer van dergelijke algemene factoren bestaan ​​die bijdragen aan de binding van Myc aan alle genen, en die vooral belangrijk zijn voor abnormaal verhoogde Myc-spiegels.

Nieuwe aanpak voor medicijnontwikkeling

De wetenschappers van Würzburg zijn van mening dat hun bevindingen niet alleen van biochemische, maar ook van medische relevantie zijn, aangezien Myc-eiwitten een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling van kanker. "Tot nu toe was het onmogelijk om medicijnen te ontwikkelen die specifiek de activiteit van Myc-eiwitten remmen, " legt Gallant uit. Hij heeft goede hoop dat de nieuw ontdekte interacties potentiële nieuwe doelen vormen voor de ontwikkeling van medicijnen die Myc selectief blokkeren.