Wetenschap
De afgifte van FZD4 door nanodeeltjes aan longendotheelcellen remt de progressie van longkanker en metastasen
Een recente studie uit het laboratorium van Tanya Kalin, MD, Ph.D., hoogleraar Child Health and Internal Medicine aan het University of Arizona College of Medicine-Phoenix, heeft het potentieel aangetoond om de therapeutische resultaten te verbeteren voor patiënten die lijden aan longkanker.
"We hebben het nieuwe eiwit FOXF1 geïdentificeerd dat de bloedvaten in de longtumoren stabiliseert, intertumorale hypoxie vermindert en uitzaaiingen van longkanker voorkomt", legt Dr. Kalin uit, de hoofdauteur van dit onderzoek.
Volgens de American Lung Association blijft longkanker wereldwijd de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte. Alleen al in 2021 was de ziekte verantwoordelijk voor 22% van alle sterfgevallen door kanker. Met een vijfjaarsoverleving van minder dan 20% voor patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkankers is een veelbelovende behandelaanpak als deze hard nodig.
Bij het nastreven van meer therapeutische benaderingen ontwikkelde het laboratorium van Dr. Kalin een afgiftesysteem voor nanodeeltjes om FZD4 met succes af te leveren aan longendotheel, wat de groei en metastase van longtumoren verminderde in preklinische modellen van longkanker. Het verhogen van de niveaus van FOXF1 of FZD4 – genetisch of via gentherapie – lijkt dus veelbelovend om de therapeutische resultaten bij longkankerpatiënten te verbeteren.
De onderzoeken uit de groep van Dr. Kalin ondersteunen het gebruik van FOXF1- of FZD4-activerende therapieën om de toediening van chemotherapeutische middelen of immuuncheckpointremmers tijdens de behandeling van longkanker te verbeteren.
"Aangezien het richten op de FOXF1/FZD4-signalering met behulp van gentherapie de progressie van longkanker efficiënt had verminderd en de bloedvaten van de tumor had genormaliseerd, zal onze volgende stap het ontwikkelen van een farmacologische aanpak zijn om deze signaalroute te activeren en om deze therapie in klinische onderzoeken te brengen," Dr. Kalin zei.
Dr. Kalin, die ook vicevoorzitter is van translationeel onderzoek voor het Phoenix Children's Center for Cancer and Blood Disorders, publiceerde de bevindingen in EMBO Molecular Medicine . Het manuscript toonde aan dat FOXF1 tot expressie wordt gebracht in normale longendotheelcellen, maar verminderd is in het tumor-geassocieerde vaatstelsel van longkanker. Met behulp van de datasets van de Cancer Genome Atlas toonden ze aan dat longkankerpatiënten met hogere FOXF1-mRNA-expressie de overleving hadden verhoogd vergeleken met degenen met lagere FOXF1-niveaus.
Dr. Kalin en haar team verwijderden vervolgens actief het FOXF1-gen uit endotheelcellen, met behulp van genbewerkingstechnologie. De gevolgen hiervan waren onthutsend. Verwijdering van FOXF1 in hun modellen bevorderde de groei en metastase van longtumoren; veroorzaakte functionele en structurele afwijkingen in het tumorvasculatuur; en leidde tot een gebrek aan frizzled-4 (FZD4) – een gen dat deelneemt aan de Wnt/β-catenine signaalroute, waarbij een reeks stappen wordt uitgevoerd die de manier beïnvloeden waarop cellen en weefsels zich ontwikkelen.
Vervolgens verhoogden ze de FOXF1-genexpressie in endotheelcellen met behulp van een transgeen model van longkanker. Door de FOXF1-niveaus te verhogen, remden ze effectief de groei en metastase van longtumoren, en stabiliseerden ze tumor-geassocieerde bloedvaten. Ze hebben ook aangetoond dat FOXF1 FZD4, een van de Wnt/β-catenine signaalreceptoren, direct activeerde.