James Dahlman en Phil Santangelo helpen bij het definiëren van een evoluerend tijdperk in de geneeskunde, een tijdperk waarin boodschapper ribonucleïnezuur - mRNA - rechtstreeks aan cellen kan worden afgeleverd om ziekten te bestrijden. En hun nieuwste baanbrekende onderzoek zou de weg kunnen banen naar snellere therapeutische ontdekkingen.

Lang voordat de COVID-19-pandemie de op mRNA gebaseerde vaccins wereldwijd in de schijnwerpers zette, combineerden deze twee onderzoekers van de Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering aan Georgia Tech en Emory University hun verschillende vaardigheden om het klinische potentieel van mRNA te benutten.

"Ons werk is zeer compatibel", zegt Dahlman, universitair hoofddocent en McCamish Foundation Early Career Professor. "Phil's lab ontwerpt en produceert mRNA van echt hoge kwaliteit, en mijn lab ontwikkelt de lipide nanodeeltjes om het te leveren."

Therapeutica gemaakt van mRNA of DNA zijn veelbelovend bij het aanpakken van veel ziekten, legt Santangelo, een professor in Coulter BME, uit, "maar ze zijn niet erg goed als ze niet kunnen komen waar ze heen moeten. Als je vracht maakt, wat wat we eigenlijk in mijn lab doen, je hebt levering nodig, dus James en ik hebben een heel natuurlijke samenwerking."

Hun samenwerking, die begon toen Dahlman in 2016 bij Georgia Tech aankwam, levert consequent resultaten op die zijn gepubliceerd in hoogwaardige tijdschriften en genereert royale onderzoeksbeurzen van federale instanties, waaronder de National Institutes of Health (NIH) en het Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA). ).

Dat omvat een recente stroom van baanbrekende papers:twee in Nature Biomedical Engineering (vanaf oktober 2021 en een aanstaande studie) evenals hun laatste publicatie, gepubliceerd op 7 februari in Nature Nanotechnology.

"We rapporteren een verbeterd barcodesysteem dat preklinische nanodeeltjesstudies bij dieren voorspellender zou maken en de ontwikkeling van RNA-therapieën zou versnellen," zei Dahlman.

Enkele jaren geleden ontwikkelden Dahlman en zijn medewerkers een techniek genaamd 'DNA-barcoding', die de snelle, gelijktijdige screening van veel van zijn op maat gemaakte leveringsvoertuigen mogelijk maakt, de zogenaamde lipidenanodeeltjes of LNP's. Wetenschappers steken unieke DNA-fragmenten in verschillende LNP's, die in muizen worden geïnjecteerd. Genetische sequencing wordt vervolgens gebruikt om te bepalen welke barcodes welke specifieke doelen hebben bereikt.

Het nieuwe systeem beschreven in Nature Nanotechnology brengt het screeningproces een stap verder.

"Lipidenanodeeltjes worden meestal ontwikkeld in muizen, maar als je ze naar een andere soort verplaatst, zoals een niet-menselijke primaat - want dat is de natuurlijke progressie, een primaat lijkt meer op een mens - werken ze vaak niet zo goed," Santangelo gezegd. "Als ze dat niet doen, moet je teruggaan en aanpassingen maken."

Maar wat als u het proces zou kunnen stroomlijnen?

De genen die de LNP-afgifte beïnvloeden, variëren tussen preklinische soorten en mensen, hoewel de omvang van die verschillen onbekend is omdat studies die de levering van nanodeeltjes tussen soorten vergelijken erg moeilijk zijn uit te voeren. Tot nu. Om dat proces te versnellen, ontwikkelden de onderzoekers een nieuw testsysteem dat ze Species Agnostic Nanoparticle Delivery Screening of SANDS noemen.

Met behulp van SANDS vergeleek het team de gelijktijdige levering van nanodeeltjes in muizen-, primaten- en levende menselijke cellen, allemaal in speciaal ontworpen muizen.

"We kunnen dezelfde groep nanodeeltjes in alle drie plaatsen en de levering tussen soorten vergelijken," zei Dahlman. "We hebben gevonden wat je zou verwachten:de levering in de cellen van primaten voorspelde heel goed hoe de levering in de menselijke cellen zou verlopen, terwijl de muizencellen minder voorspellend waren."

In tegenstelling tot het vorige barcodesysteem, dat goed werkte in muizencellen, had SANDS een ander soort marker nodig voor screening, een molecuul dat reporter-mRNA wordt genoemd. Het laboratorium van Santangelo heeft er een ontwikkeld, "en het omzeilt in feite de beperkingen van het oude systeem", zei hij. "Nu kunnen we nieuwe lipidenanodeeltjes in muizen screenen met primaten- en menselijke cellen."

SANDS faciliteert al verdere studies voor het onderzoeksteam.

In de toekomst zijn Dahlman en Santangelo van mening dat een dieper begrip van de verschillende mechanismen die de levering in muiscellen en andere cellen aansturen, zal resulteren in een efficiënter selectieproces voor LNP's, waardoor preklinische nanodeeltjesstudies voorspellender worden en de ontwikkeling van RNA-therapieën wordt versneld.

Dat gevoel van het opbouwen van momentum is sinds het begin een soort thema geweest voor het Dahlman-Santangelo-partnerschap. Dahlman herinnerde zich een interview bij Georgia Tech en Emory en was meteen onder de indruk toen hij Santangelo ontmoette.

"Ik legde hem mijn visie op barcodes uit, en hij begreep het meteen; hij legde me zijn visie uit voor het verbeteren van payloads, en dat begreep ik meteen", zei Dahlman. "Je zou 's werelds beste nanodeeltje kunnen hebben, maar als je er geen geoptimaliseerd mRNA in stopt, zal dat niet goed zijn."

Ze erkenden onmiddellijk de waarde en de noodzaak van samenwerking, vooral omdat, zoals Santangelo het uitdrukte:"Dit is een enorm competitieve tijd in mRNA-onderzoek."

Het tempo van hun werk weerspiegelt dat ook. Hun oktoberstudie in Nature Biomedical Engineering rapporteerde de ontwikkeling van een LNP die speciaal is ontworpen om door een vernevelaar in de longen te worden afgeleverd. In hun experimenten leverde het met succes therapeutisch mRNA af en beschermde het muizen tegen een dodelijke griep. Ze hebben nog een aantal artikelen die bijna worden gepubliceerd.

En er is werk dat binnenkort wordt gefinancierd door het Wellcome Leap-programma dat een project omvat dat is gericht op mRNA-gecodeerde antilichamen voor de long. Ze ontwikkelen ook wat een andere game-changer in vaccinaties zou kunnen zijn - wat Santangelo beschreef als "een nieuw type benadering met veel potentieel:het basisidee is om de mogelijkheid te hebben om tegen veel ziekteverwekkers tegelijk te vaccineren."

Uiteindelijk komt het er echter op terug om het beste voertuig te hebben om de krachtige lading te leveren; het een kan niet echt zonder het ander. Het onderzoekspartnerschap Dahlman-Santangelo is ook op andere manieren complementair, waarbij het lab van Dahlman veel van de sequencing doet en het lab van Santangelo veel van de beeldvorming.

"Het betekent dat we artikelen kunnen schrijven die veel completer zijn", zei Santangelo. "Het bevat alle gegevens, en het kan sequencing hebben, het kan beeldvorming hebben, het heeft mooie ladingen, het heeft een coole bezorging. Je zet al die stukjes bij elkaar en je hebt een mooi pakket." + Verder verkennen

Omhulsels van griepvirussen kunnen de levering van mRNA in cellen verbeteren