Johns Hopkins-onderzoekers melden dat een soort biologisch afbreekbaar, in het laboratorium ontworpen nanodeeltjes die ze hebben gemaakt, kunnen met succes een "zelfmoordgen" afleveren aan hersentumorcellen bij kinderen die in de hersenen van muizen zijn geïmplanteerd. De poly (beta-amino-ester) nanodeeltjes, bekend als PBAE's, maakten deel uit van een behandeling waarbij ook een medicijn werd gebruikt om de cellen te doden en de overleving van de proefdieren te verlengen.

In hun studie hebben beschreven in een rapport gepubliceerd in januari 2020 in het tijdschrift Nanogeneeskunde:Nanotechnologie, Biologie en geneeskunde , waarschuwen de onderzoekers dat om veiligheids- en biologische redenen, het is onwaarschijnlijk dat het zelfmoordgen herpes simplex-virus type I thymidinekinase (HSVtk) - dat tumorcellen gevoeliger maakt voor de dodelijke effecten van het antivirale geneesmiddel ganciclovir - de exacte therapie zou kunnen zijn die wordt gebruikt voor de behandeling van humaan medulloblastoom en atypische teratoïde/ rhabdoïde tumoren (AT/RT) bij kinderen.

Zogenaamde "zelfmoordgenen" worden al meer dan 25 jaar bestudeerd en gebruikt bij kankerbehandelingen. Het HSVtk-gen maakt een enzym dat helpt de functie van natuurlijke tumoronderdrukking te herstellen.

specifiek, uit de experimenten bleek dat een combinatie van het zelfmoordgen en ganciclovir, toegediend door intraperitoneale injectie aan muizen, meer dan 65% van de twee soorten hersentumorcellen bij kinderen doodde. De combinatie werd opzettelijk "getransfecteerd" met het gen zeven dagen nadat de nanodeeltjestherapie was gebruikt om het genetische materiaal af te leveren. Muizen met een AT/RT-type tumor leefden 20% langer na de behandeling - 42 dagen, vergeleken met 35 dagen voor onbehandelde muizen. Degenen met een groep 3 medulloblastoom-type tumor geïmplanteerd in de hersenen leefden 63% langer, 31 dagen overleven in vergelijking met 19 dagen voor onbehandelde muizen.

"Het is een opwindende alternatieve manier om op een selectieve manier gentherapie aan een tumor toe te dienen die zich alleen op tumorcellen richt, " zegt Eric Jackson, MD, universitair hoofddocent neurochirurgie aan de Johns Hopkins University School of Medicine. "Ons idee is nu om andere medewerkers te vinden die mogelijk een gentherapie hebben waarvan zij denken dat die goed zou werken om deze tumoren te doden."

Medulloblastoom en AT/RT zijn twee van de meest voorkomende en dodelijke hersentumoren bij kinderen. Traditionele behandelingen, inclusief straling, kan schadelijk zijn voor zowel gezond weefsel als de tumor, en kan langdurige ontwikkelingsbijwerkingen veroorzaken bij opgroeiende kinderen, waardoor het van cruciaal belang is om nieuwe therapieën te vinden, Jackson merkt op.

Gentherapie die zich alleen op kankercellen richt, is een veelbelovende behandelingsmogelijkheid, maar veel gentherapiemethoden gebruiken een gemodificeerd virus om hun therapeutische lading DNA af te leveren, een methode die mogelijk niet veilig of geschikt is voor pediatrisch gebruik. "Veel van deze virussen zijn veilig als je een volwassen immuunsysteem hebt, maar bij zeer jonge patiënten met een kwetsbaarder immuunsysteem, een virusafgiftesysteem kan extra risico's met zich meebrengen, " zegt Jackson.

Om dit probleem aan te pakken, Jackson werkte samen met Jordan Green, doctoraat, een onderzoeker bij het Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, directeur van het Johns Hopkins Biomaterials and Drug Delivery Laboratory en hoogleraar biomedische technologie, om een ​​ander soort drager voor gentherapie te vinden. Green en zijn collega's ontwikkelden de PBAE-klasse van polymere nanodeeltjes, die kunnen worden gemanipuleerd om DNA te binden en te dragen.

De biologisch afbreekbare PBAE's worden geïnjecteerd in een tumormassa waar ze veilig hun DNA-lading vrijgeven nadat ze door tumorcellen zijn ingenomen. In eerdere studies die vergelijkbare deeltjes gebruikten om gentherapie te leveren aan volwassen hersenkanker en leverkanker in celculturen en bij knaagdieren, Green en zijn collega's ontdekten dat de nanodeeltjes zich bij voorkeur richten op tumorcellen boven gezonde cellen.

Het mechanisme waarmee de deeltjes zich bij voorkeur op tumorcellen kunnen richten, wordt nog onderzocht, maar Green denkt dat "het chemische oppervlak van het deeltje waarschijnlijk interageert met eiwitten die zich op het oppervlak van bepaalde soorten kankercellen bevinden."

Green en zijn collega's veranderden de nanodeeltjes om de twee pediatrische maligniteiten aan te pakken. "Door kleine chemische veranderingen aan te brengen in de polymeren waaruit de nanodeeltjes bestaan, we de cellulaire opname in bepaalde soorten kankercellen aanzienlijk kunnen veranderen, en de daaropvolgende genafgifte aan het cytosol, op een celspecifieke manier, ' zegt Groen.

Jackson zegt dat hij hoopt dat de nanodeeltjes kunnen worden gebruikt voor een verscheidenheid aan op genen gebaseerde behandelingen, waaronder therapieën die de expressieniveaus van genen veranderen, zet genen helemaal aan en uit, of cellen sensibiliseren voor andere therapieën, afhankelijk van de specifieke kenmerken van de tumor van een patiënt. "In sommige opzichten, we zijn nog steeds in de ontdekkingsfase van welke genen we ons moeten richten op medulloblastoom en AT/RT, hij zegt.

De nanodeeltjes "kunnen grotere genen dragen dan wat een virus kan dragen, en kan combinaties van genen dragen, ", zegt Green. "Het is een platform dat geen beperkingen heeft op de vrachtgrootte die wordt afgeleverd, of beperkingen met betrekking tot immunogeniciteit of toxiciteit. En, het is gemakkelijker te maken dan een virus."