Geneesmiddelen danken hun effecten vooral aan hun chemische samenstelling, maar het verpakken van deze medicijnen in specifieke fysieke formuleringen moet ook gebeuren volgens exacte specificaties. Bijvoorbeeld, veel medicijnen zijn ingekapseld in vaste microdeeltjes, waarvan de grootte en vorm de timing van de afgifte van het medicijn en de afgifte ervan aan specifieke delen van het lichaam bepalen.

Bij het construeren van deze medicijnmicrodeeltjes, consistentie is de sleutel, maar veelgebruikte technieken voor het vervaardigen van medicijnen, zoals sproeidrogen en kogelmalen, ongelijkmatige resultaten opleveren. De ideale methode omvat microfluïdica, een soort vloeibare assemblagelijn die microdeeltjes van perfect formaat uitdruppelt, een per keer.

Ingenieurs van de University of Pennsylvania hebben nu een microfluïdisch systeem ontwikkeld waarbij meer dan tienduizend van deze apparaten parallel lopen. allemaal op een chip van silicium en glas die in een borstzak past.

Het opschalen van microfluïdische systemen was een grote uitdaging, omdat ze afhankelijk zijn van een strak gecontroleerde stroomsnelheid om deeltjes van een consistente grootte te produceren. De innovatie van het Penn-team is nieuwe fluïdische architectuur, gebouwd met de technologie die wordt gebruikt om computerchips te maken, resulterend in een systeem dat deze medicijndeeltjes duizend keer sneller dan ooit tevoren kan produceren.

Het team, onder leiding van David Issadore, universitair docent bij de faculteit Bioengineering van de School of Engineering and Applied Science, en Sagar Yadavali, een postdoctoraal onderzoeker in zijn lab, schetste het ontwerp van hun systeem in het tijdschrift Natuurcommunicatie . Daeyeon Lee, hoogleraar bij de afdeling Chemische en Biomoleculaire Engineering, en Heon-Ho Jeong, dan afgestudeerde student in zijn lab, bijgedragen aan de studie.

Het Penn-team test momenteel hun systeem met David Lai, een onderzoeksonderzoeker bij GlaxoSmithKline.

Bij de huidige fabricagetechnieken voor farmaceutische microdeeltjes worden ze in vloeibare vorm uit een mondstuk gespoten en daarna gedroogd, of het malen van grotere vaste deeltjes in een tuimelaar. Echter, aangezien de microdeeltjes massaal worden gemaakt, er kunnen aanzienlijke variaties zijn in hun grootte en vorm.

"Deze productieproblemen betekenen dat er enorm veel tijd en geld wordt besteed aan het verkleinen van de afmetingen, " zei Yadavali. "Dat leidt tot hogere kosten."

Microfluidics biedt een mogelijke oplossing voor deze problemen. Door de medicijnen te synthetiseren in een netwerk van microscopisch kleine kanalen en kamers, oppervlaktespanning en weerstandskrachten kunnen nauwkeurig worden afgestemd om deeltjes met een consistente grootte en vorm te genereren. Echter, er zijn intrinsieke beperkingen aan hoe snel deze microschaalapparaten kunnen werken.

"Het knelpunt voor het vergroten van de doorvoer van microfluïdica is een fundamenteel natuurkundig probleem, " zei Issadore. "We kunnen de individuele microfluïdische apparaten niet sneller laten werken dan enig ander laboratorium, omdat het microfluïdische fenomeen dat ervoor zorgt dat de microdeeltjes van het medicijn precies worden gefabriceerd, niet meer werkt boven een kritische stroomsnelheid? - ze gaan van het maken van bellen naar het maken van onstabiele jets."

Typische stroomsnelheden zijn een milliliter per uur, veel te traag om bruikbaar te zijn in een industriële omgeving. Aangezien het verhogen van het debiet geen optie is, de enige manier om de productie op te schalen is door het aantal apparaten te vergroten.

Eerdere pogingen tot grootschalige parallellisatie worstelden met een andere afweging. Om de stroom gelijkmatig over alle apparaten op de chip te verdelen, elk afzonderlijk apparaat moet een grote drukval hebben ten opzichte van de drukval langs de toevoerkanalen die het voeden. Dit heeft tot gevolg dat elk apparaat langzamer werkt dan wanneer het afzonderlijk zou worden gevoed.

De Penn-onderzoekers losten dit probleem op door de apparaten in tweeën te splitsen, een component die zorgt voor de vereiste drukval en een andere stroomafwaarts die de deeltjes maakt. Hierdoor kunnen veel apparaten parallel worden geïntegreerd zonder dat dit effect heeft op de doorvoer van elk apparaat.

"Door stroomweerstanden met een hoge beeldverhouding stroomopwaarts van elk apparaat op te nemen, " Yadavali zei, "we kunnen het individuele druppelontwerp loskoppelen van het ontwerp op systeemniveau, waardoor we elk type microfluïdische deeltjesgenerator kunnen opnemen die we willen, en zoveel als we op een chip passen."

Met behulp van lithografie om tegelijkertijd 10 te etsen, 260 apparaten in een siliciumwafel van 4 inch, tussen twee glasplaten ingeklemd om holle kanalen te maken, en het aansluiten van zijn enkele sets van inlaten en uitlaten, het systeem van het Penn-team produceert een effectieve stroomsnelheid die meer dan tienduizend keer sneller is dan wat typisch kan worden bereikt in een microfluïdisch apparaat.

Het Penn-team testte eerst hun systeem door eenvoudige olie-in-waterdruppels te maken, met een snelheid van meer dan 1 biljoen druppels per uur. Om het te demonstreren met materialen die relevanter zijn voor de productie van geneesmiddelen, ze maakten ook biocompatibele microdeeltjes van polycaprolacton, met een snelheid van ongeveer 328 miljard deeltjes per uur.

"Drugs kunnen worden gemengd tot microdeeltjes van polycaprolacton, zodat gecontroleerde hoeveelheden geneesmiddel geleidelijk kunnen worden afgegeven als het deeltje oplost, Sagar zei. "De snelheid waarmee het medicijn het deeltje verlaat, is afhankelijk van de deeltjesgrootte, daarom is een consistente maat zo belangrijk."

De onderzoekers mengden het polycaprolacton alleen met water; testen op een echt medicijn zou onbetaalbaar zijn geweest gezien de productiesnelheid van hun systeem.

"Wij bij GSK zijn verheugd deel uit te maken van een onderzoekssamenwerking met de onderzoeksgroepen van Daeyeon en David. Gefeliciteerd met een voortreffelijke en indrukwekkende publicatie, " zei Lay.

Het microfluïdische systeem van de onderzoeker is momenteel in staat tot dit soort eenvoudige medicijnverpakkingen, maar andere, meer gecompliceerde fabricagetechnieken zijn mogelijk.

"We werken nu aan het implementeren van aanvullende microfluïdische bewerkingen op onze chip, inclusief geminiaturiseerde versies van oplosmiddelextractie, kristallisatie, en andere traditionele chemische technologieprocessen, "Zei Issadore. "Door meer van de operaties die nodig zijn om het medicijn te formuleren op onze chip te brengen, precieze 'designer' microdeeltjesgeneesmiddelformuleringen kunnen op industriële schaal worden geproduceerd."