Nanodeeltjes bieden een veelbelovende manier om kankermedicijnen gericht af te leveren, helpen om tumoren te doden terwijl gezond weefsel wordt gespaard. Echter, de meeste nanodeeltjes die tot nu toe zijn ontwikkeld, zijn beperkt tot het dragen van slechts één of twee medicijnen.

MIT-chemici hebben nu aangetoond dat ze drie of meer medicijnen kunnen verpakken in een nieuw type nanodeeltje, waardoor ze aangepaste combinatietherapieën voor kanker kunnen ontwerpen. In proeven bij muizen, de onderzoekers toonden aan dat de deeltjes met succes drie chemotherapiemedicijnen konden afleveren en tumoren konden doen krimpen.

In dezelfde studie, die verschijnt in het nummer van 14 september van de Tijdschrift van de American Chemical Society , de onderzoekers toonden ook aan dat wanneer medicijnen worden afgeleverd door nanodeeltjes, ze werken niet noodzakelijk door hetzelfde DNA-beschadigende mechanisme als wanneer ze in hun traditionele vorm worden afgeleverd.

Dat is belangrijk omdat de meeste wetenschappers er gewoonlijk van uitgaan dat medicijnen met nanodeeltjes op dezelfde manier werken als de originele medicijnen. zegt Jeremia Johnson, de Firmenich Career Development Associate Professor of Chemistry en de senior auteur van het papier. Zelfs als de nanodeeltjesversie van het medicijn nog steeds kankercellen doodt, het is belangrijk om het onderliggende werkingsmechanisme te kennen bij het kiezen van combinatietherapieën en het zoeken naar wettelijke goedkeuring van nieuwe geneesmiddelen, hij zegt.

"Mensen hebben de neiging om het als een gegeven te beschouwen dat wanneer je een medicijn in een nanodeeltje stopt, het hetzelfde medicijn is, gewoon in een nanodeeltje, "zegt Johnson. "Hier, in samenwerking met Mike Hemann, we voerden gedetailleerde karakterisering uit met behulp van een RNA-interferentie-assay die Mike heeft ontwikkeld om ervoor te zorgen dat het medicijn nog steeds hetzelfde doelwit in de cel raakt en alles doet wat het zou doen als het niet in een nanodeeltje was."

De hoofdauteurs van het artikel zijn Jonathan Barnes, een voormalig MIT-postdoc; en Peter Bruno, een postdoc bij MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research. Andere auteurs zijn afstudeerders Hung Nguyen en Jenny Liu, voormalig postdoc Longyan Liao, en Michael Hemann, een universitair hoofddocent biologie en lid van het Koch Institute.

Nauwkeurige controle:

De nieuwe productietechniek voor nanodeeltjes, waarover Johnson's lab voor het eerst rapporteerde in 2014, verschilt van andere methoden die medicijnen inkapselen of chemisch aan een deeltje hechten. In plaats daarvan, het MIT-team maakt deeltjes van bouwstenen die al medicijnmoleculen bevatten. Ze kunnen de bouwstenen samenvoegen in een specifieke structuur en precies bepalen hoeveel van elk medicijn wordt opgenomen.

"We kunnen elke drug nemen, zolang het een functionele groep heeft [een groep atomen waardoor een molecuul kan deelnemen aan chemische reacties], en we kunnen het in onze deeltjes laden in precies de verhouding die we willen, en laat het vrijgeven onder precies de voorwaarden die we willen, "zegt Johnson. "Het is heel modulair."

Een belangrijk voordeel is dat deze benadering kan worden gebruikt om medicijnen af ​​te leveren die normaal niet kunnen worden ingekapseld met traditionele methoden.

Met behulp van de nieuwe deeltjes, de onderzoekers leverden doses van drie geneesmiddelen voor chemotherapie - cisplatine, doxorubicine, en camptothecine - in concentraties die giftig zouden zijn als ze door injectie door het hele lichaam zouden worden toegediend, zoals chemotherapie medicijnen meestal zijn. Bij muizen die deze behandeling kregen, eierstoktumoren slonken en de muizen overleefden veel langer dan onbehandelde muizen, met weinig bijwerkingen.

"Het uitvoeren van combinatiechemotherapie met behulp van deze nieuwe designerpolymeernanodeeltjes is een opwindende nieuwe benadering van chemotherapeutica, en dit polymeerplatform is bijzonder veelbelovend vanwege zijn vermogen om een ​​grote lading medicijnen te dragen en deze in een getriggerde, gecontroleerde manier, " zegt Todd Emrick, een professor in polymeerwetenschap en -techniek aan de Universiteit van Massachusetts in Amherst, die niet betrokken was bij het onderzoek.

Onverwacht mechanisme

Met behulp van een methode ontwikkeld door Hemann's lab, de onderzoekers onderzochten vervolgens hoe hun medicijnen met nanodeeltjes cellen beïnvloeden. De techniek meet de effecten van kankermedicijnen op meer dan 100 genen die betrokken zijn bij de geprogrammeerde celdood die vaak wordt veroorzaakt door kankermedicijnen. Hierdoor kunnen wetenschappers de medicijnen classificeren op basis van welke clusters van genen ze beïnvloeden.

"Medicijnen die DNA beschadigen, worden geclusterd in DNA-schade-inducerende middelen, en geneesmiddelen die topoisomerases remmen, clusteren samen in een andere regio, "zegt Johnson. "Als je een medicijn hebt waarvan je het mechanisme niet kent, je kunt deze test doen en zien of het medicijn clustert met andere medicijnen waarvan de werking bekend is. Zo kun je een hypothese maken over wat het onbekende medicijn doet."

De onderzoekers ontdekten dat door nanodeeltjes afgeleverde camptothecine en doxorubicine precies werkten zoals verwacht. Echter, cisplatine niet. Cisplatine werkt normaal gesproken door aangrenzende DNA-strengen te verbinden, het veroorzaken van schade die voor de cel bijna onmogelijk is om te herstellen. Bij levering in nanodeeltjesvorm, de onderzoekers ontdekten dat cisplatine meer werkt als een ander op platina gebaseerd medicijn dat bekend staat als oxaliplatine. Dit medicijn doodt ook cellen, maar door een ander mechanisme:het bindt aan DNA maar induceert een ander patroon van DNA-schade.

De onderzoekers veronderstellen dat nadat cisplatine vrijkomt uit het nanodeeltje, via een reactie die een groep start die bekend staat als een carboxylaat, de carboxylaatgroep hecht zich dan weer zodanig dat het medicijn meer als oxaliplatine gaat werken. Veel andere onderzoekers hechten cisplatine op dezelfde manier aan nanodeeltjes, dus Johnson vermoedt dat dit een meer wijdverbreid probleem kan zijn.

Zijn lab werkt nu aan een nieuwe versie van het cisplatine-nanodeeltje dat volgens hetzelfde mechanisme werkt als regulier cisplatine. Het team ontwikkelt ook nanodeeltjes met verschillende combinaties van medicijnen om te testen tegen alvleesklier- en andere soorten kanker.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.