Het immuunsysteem van het lichaam bestaat om vreemde voorwerpen te identificeren en te vernietigen, of het bacteriën zijn, virussen, vuildeeltjes of splinters. Helaas, nanodeeltjes ontworpen om medicijnen af ​​te geven, en geïmplanteerde apparaten zoals pacemakers of kunstmatige gewrichten, zijn net zo vreemd en onderhevig aan dezelfde reactie.

Nutsvoorzieningen, onderzoekers van de University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science en Penn's Institute for Translational Medicine and Therapeutics hebben een manier bedacht om een ​​"paspoort" te verstrekken voor dergelijke therapeutische apparaten, waardoor ze voorbij het beveiligingssysteem van het lichaam kunnen komen.

Het onderzoek is uitgevoerd door professor Dennis Discher, afgestudeerde studenten Pia Rodriguez, Takamasa Harada, David Christian en Richard K. Tsai en postdoctoraal fellow Diego Pantano van het Molecular and Cell Biophysics Lab in Chemical and Biomolecular Engineering aan Penn.

Het werd gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap .

"Vanuit het perspectief van je lichaam, "Rodriguez zei, "een pijlpunt duizend jaar geleden en een pacemaker van vandaag worden hetzelfde behandeld - als een buitenlandse indringer.

"We willen dingen als pacemakers, hechtingen en dragers voor medicijnafgifte om geen ontstekingsreactie van het aangeboren immuunsysteem te veroorzaken."

Het aangeboren immuunsysteem valt vreemde lichamen op een algemene manier aan. In tegenstelling tot de aangeleerde reactie van het adaptieve immuunsysteem, waaronder de gerichte antilichamen die worden gevormd na een vaccinatie, het aangeboren immuunsysteem probeert alles te vernietigen dat het niet herkent als onderdeel van het lichaam.

Deze reactie heeft veel cellulaire componenten, inclusief macrofagen - letterlijk "grote eters" - die vinden, verzwelgen en vernietigen indringers. Eiwitten in bloedserum werken samen met macrofagen; ze hechten zich aan voorwerpen in de bloedbaan en trekken de aandacht van macrofagen. Als de macrofaag bepaalt dat deze eiwitten vastzitten aan een vreemde indringer, ze zullen het opeten of andere macrofagen signaleren om er een barrière omheen te vormen.

Geneesmiddelafgifte-nanodeeltjes veroorzaken van nature deze reactie, dus de eerdere pogingen van onderzoekers om het te omzeilen, omvatten het coaten van de deeltjes met polymeer "borstels". Deze borstels steken uit het nanodeeltje en proberen fysiek te voorkomen dat verschillende bloedserumeiwitten aan het oppervlak blijven kleven.

Echter, deze borstels vertragen alleen de macrofaag-signalerende eiwitten, dus probeerden Discher en collega's een andere benadering:de macrofagen ervan overtuigen dat de nanodeeltjes deel uitmaakten van het lichaam en niet moesten worden verwijderd.

In 2008, De groep van Discher toonde aan dat het menselijke eiwit CD47, gevonden op bijna alle celmembranen van zoogdieren, bindt aan een macrofaagreceptor die bij mensen bekend staat als SIRPa. Als een patrouillerende grenswachter die een paspoort inspecteert, als de SIRPa van een macrofaag bindt aan de CD47 van een cel, het vertelt de macrofaag dat de cel geen indringer is en mag doorgaan.

"Er kunnen andere moleculen zijn die helpen de macrofaagrespons te onderdrukken, "Zei Discher. "Maar de menselijke CD47 is er duidelijk een die zegt:'Eet me niet op'."

Sinds de publicatie van die studie, andere onderzoekers bepaalden samen de gecombineerde structuur van CD47 en SIRPa. Met behulp van deze informatie, De groep van Discher was in staat om computationeel de kleinste sequentie van aminozuren te ontwerpen die zou werken als CD47. Dit "minimale peptide" zou moeten vouwen en goed genoeg in de receptor van SIRPa passen om als geldig paspoort te dienen.

Na het chemisch synthetiseren van dit minimale peptide, Het team van Discher bevestigde het aan conventionele nanodeeltjes die in verschillende experimenten konden worden gebruikt.

"Nutsvoorzieningen, iedereen kan het peptide maken en aanbrengen op wat ze maar willen, " zei Rodriguez

De experimenten van het onderzoeksteam gebruikten een muismodel om een ​​betere beeldvorming van tumoren aan te tonen en ook om een ​​verbeterde werkzaamheid van een antikankermedicijnafgiftedeeltje aan te tonen.

Aangezien dit minimale peptide op een dag kan worden gehecht aan een breed scala aan voertuigen voor medicijnafgifte, de onderzoekers bevestigden ook antilichamen van het type dat zou kunnen worden gebruikt om kankercellen of andere soorten ziek weefsel aan te pakken. Naast een proof of concept voor therapieën, deze antilichamen dienden ook om de aandacht van de macrofagen te trekken en ervoor te zorgen dat het paspoort van het minimale peptide werd gecontroleerd en goedgekeurd.

"We laten zien dat het peptide daadwerkelijk de reactie van de macrofaag remt, "Zei Discher. "We forceren de interactie en overweldigen het dan."

De test van de werkzaamheid van dit minimale peptide was bij muizen die genetisch gemodificeerd waren, zodat hun macofagen SIRPa-receptoren hadden die vergelijkbaar waren met die van mensen. De onderzoekers injecteerden twee soorten nanodeeltjes - een met het peptidepaspoort en een zonder - en maten vervolgens hoe snel het immuunsysteem van de muizen ze opruimde.

"We gebruikten verschillende fluorescerende kleurstoffen op de twee soorten nanodeeltjes, dus we konden elke 10 minuten bloedmonsters nemen en meten hoeveel deeltjes van elke soort er nog over waren met behulp van flowcytometrie, " zei Rodriguez. "We injecteerden de twee deeltjes in een 1-op-1 verhouding en 20-30 minuten later, er waren tot vier keer zoveel deeltjes met het peptide over."

Zelfs therapeutische nanodeeltjes een extra half uur geven voordat ze door macrofagen worden opgegeten, kan een grote zegen zijn voor behandelingen. Dergelijke nanodeeltjes moeten misschien een paar reizen maken door de macrofaag-zware milt en lever om hun doelen te vinden, maar ze mogen niet voor onbepaalde tijd in het lichaam blijven. Andere combinaties van externe eiwitten kunnen geschikt zijn voor meer permanente apparaten, zoals pacemakerdraden, waardoor ze zich voor langere tijd kunnen verbergen voor het immuunsysteem.

Hoewel er meer onderzoek nodig is voordat dergelijke toepassingen werkelijkheid worden, het reduceren van het peptide tot een sequentie van slechts enkele aminozuren was een cruciale stap. De relatieve eenvoud van dit paspoortmolecuul om gemakkelijker te kunnen worden gesynthetiseerd, maakt het een aantrekkelijker onderdeel voor toekomstige therapieën.

"Het kan netjes in een machine worden gemaakt, "Dicher zei, "en gemakkelijk te wijzigen tijdens de synthese om te hechten aan allerlei geïmplanteerde en geïnjecteerde dingen, met als doel het lichaam voor de gek te houden door deze dingen als 'zelf' te accepteren."