Om ervoor te zorgen dat vaccins een sterke en langdurige immunisatie bieden, is het vaak nodig om het eigenlijke vaccin (antigeen) aan te vullen met additieven die het immuunsysteem stimuleren:adjuvantia. Momenteel zijn er slechts enkele stoffen goedgekeurd voor gebruik als adjuvantia.

In het tijdschrift Angewandte Chemie International Edition heeft een onderzoeksteam nu een spectrum van potentiële adjuvantia geïntroduceerd. Ze begonnen met het immuunstimulans α-glactosylceramide (α-GalCer) en synthetiseerden veel verschillende varianten uit een set van vier bouwstenen.

α-GalCer is een synthetisch glycolipide (een verbinding gemaakt van bouwstenen van vet en suiker) op basis van soortgelijke verbindingen die worden aangetroffen in zeesponzen. Het bindt zich aan CD1-d, een speciale receptor op antigeenpresenterende cellen. Dit activeert bepaalde immuuncellen en induceert de uitscheiding van cytokines die het immuunsysteem stimuleren. Op deze manier versterkt deze stof de immuunrespons, helpt bij de strijd tegen ziekteverwekkers en tumorcellen en vermindert auto-immuunreacties.

Onder de nieuw gesynthetiseerde α-GalCer-analogen heeft het team onder leiding van Berhnard Westermann, Daniel G. Rivera en Carlos A. Guzmán van het Leibniz Institute of Plant Biochemistry (Halle/Saale) en het Helmholtz Center for Infection Research (Braunschweig) een aantal verbindingen die significant betere en/of enigszins verschillende activiteit hebben.

De sleutel tot hun succes was het gebruik van een speciale reactie voor de synthese van de α-GalCer-analogen:in een reactie die bekend staat als de Ugi-viercomponentenreactie, worden de doelmoleculen in één stap samengesteld uit vier individuele bouwstenen. Het team varieerde deze vier componenten breed in een combinatorische methode en synthetiseerde een verzameling verschillende α-GalCer-derivaten. In het bijzonder gebruikten ze een functionele groep (N-substituent van de amidebinding) die nog niet eerder was gebruikt bij de derivatisering van α-GalCer. Hierdoor kon het team veel verschillende aanvullende functionaliteiten introduceren in hun α-GalCer-analogen.

Deze strategie leidde tot de ontdekking van verbindingen die een sterkere antigeenspecifieke T-celstimulatie en een hogere antilichaamreactie veroorzaken wanneer ze samen met een modelantigeen aan muizen worden toegediend, hetzij door injectie, hetzij via het neusslijmvlies. Bovendien vertoonden verschillende gefunctionaliseerde α-GalCer-analogen in vitro en in dierstudies een sterkere adjuvansactiviteit dan een α-GalCer eerder voor dit doel optimaliseerde (geconjugeerd met polyethyleenglycol).

Interessant is dat sommige van de nieuwe analogen enigszins verschillende effecten op het immuunsysteem vertoonden, waardoor het mogelijk werd om verschillend gebalanceerde immuunreacties op te wekken door middel van gecontroleerde variatie van de derivatisering. Dit zou het mogelijk kunnen maken adjuvantia te ontwikkelen die precies kunnen worden afgestemd op de behoeften van de betreffende ziekteverwekkers. Bovendien zou het mogelijk kunnen zijn om een ​​extra bindingsplaats te introduceren waardoor het antigeen rechtstreeks aan het adjuvans kan worden gebonden zonder het effect ervan in gevaar te brengen – een vereiste voor de ontwikkeling van zelfadjuverende vaccins.

Meer informatie: Yanira Méndez et al, Diversificatie van een nieuwe α-galactosylceramide-hotspot verhoogt de adjuvante eigenschappen in parenterale en mucosale vaccins, Angewandte Chemie International Edition (2023). DOI:10.1002/anie.202310983

Journaalinformatie: Angewandte Chemie Internationale Editie

Aangeboden door Wiley