Een nieuw antibioticum, ontwikkeld door Harvard-onderzoekers, overwint antimicrobiële resistentiemechanismen die veel moderne medicijnen ineffectief hebben gemaakt en een wereldwijde volksgezondheidscrisis veroorzaken.

Een team onder leiding van Andrew Myers, Amory Houghton hoogleraar scheikunde en chemische biologie, rapporteert in Science dat hun synthetische verbinding, cresomycine, vele stammen van resistente bacteriën doodt, waaronder Staphylococcus aureus en Pseudomonas aeruginosa.

“Hoewel we nog niet weten of cresomycine en soortgelijke medicijnen veilig en effectief zijn bij mensen, laten onze resultaten een aanzienlijk verbeterde remmende activiteit zien tegen een lange lijst van pathogene bacteriestammen die jaarlijks meer dan een miljoen mensen doden, vergeleken met klinisch goedgekeurde stammen. antibiotica," zei Myers.

Het nieuwe molecuul demonstreert een verbeterd vermogen om te binden aan bacteriële ribosomen, dit zijn biomoleculaire machines die de eiwitsynthese controleren. Het verstoren van de ribosomale functie is een kenmerk van veel bestaande antibiotica, maar sommige bacteriën hebben beschermingsmechanismen ontwikkeld die voorkomen dat oudere medicijnen werken.

Cresomycine is een van de veelbelovende verbindingen die het team van Myers heeft ontwikkeld, met als doel de oorlog tegen superbacteriën te helpen winnen. Ze zullen deze verbindingen blijven verbeteren door middel van preklinische profileringsstudies.

Het nieuwe molecuul van het Harvard-team is geïnspireerd op de chemische structuren van lincosamiden, een klasse antibiotica waartoe ook het vaak voorgeschreven clindamycine behoort. Zoals veel antibiotica wordt clindamycine gemaakt via semisynthese, waarbij complexe, uit de natuur geïsoleerde producten rechtstreeks worden aangepast voor medicijntoepassingen. De nieuwe verbinding van Harvard is echter volledig synthetisch en bevat chemische modificaties die niet met de bestaande middelen toegankelijk zijn.

"Het bacteriële ribosoom is het favoriete doelwit van de natuur voor antibacteriële middelen, en deze middelen zijn de inspiratiebron voor ons programma", zegt co-auteur Ben Tresco, student aan de Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences. "Door gebruik te maken van de kracht van organische synthese worden we bij het ontwerpen van nieuwe antibiotica vrijwel alleen beperkt door onze verbeeldingskracht."

Bacteriën kunnen resistentie ontwikkelen tegen op ribosoom gerichte antibiotica door genen tot expressie te brengen die enzymen produceren die ribosomale RNA-methyltransferasen worden genoemd. Deze enzymen blokkeren de medicijncomponenten die zijn ontworpen om zich aan het ribosoom vast te hechten en deze te verstoren, waardoor uiteindelijk de activiteit van het medicijn wordt geblokkeerd.

Om dit probleem te omzeilen, hebben Myers en zijn team hun compound in een stijvere vorm ontworpen die sterk lijkt op het bindende doelwit, waardoor het een sterkere grip op het ribosoom krijgt. De onderzoekers noemen hun medicijn 'voorgeorganiseerd' voor ribosomale binding, omdat het niet zoveel energie hoeft te verbruiken om zich aan zijn doel te conformeren als bestaande medicijnen.

De onderzoekers kwamen tot cresomycine met behulp van wat zij component-gebaseerde synthese noemen, een methode die is ontwikkeld door het Myers-lab en waarbij grote moleculaire componenten van gelijke complexiteit worden gebouwd en in een laat stadium bij elkaar worden gebracht, zoals het vooraf bouwen van secties van een ingewikkelde LEGO-set voordat ze in elkaar worden gezet. hen. Met dit modulaire, volledig synthetische systeem kunnen ze niet slechts één, maar honderden doelmoleculen maken en testen, waardoor het ontdekkingsproces voor geneesmiddelen enorm wordt versneld.

De inzet is duidelijk. "Antibiotica vormen de basis waarop de moderne geneeskunde is gebouwd", zegt co-auteur en afgestudeerde student Kelvin Wu. "Zonder antibiotica kunnen veel geavanceerde medische procedures, zoals operaties, kankerbehandelingen en orgaantransplantaties, niet worden uitgevoerd."

Meer informatie: Kelvin J. Y. Wu et al, Een antibioticum dat vooraf is georganiseerd voor ribosomale binding overwint antimicrobiële resistentie, Wetenschap (2024). DOI:10.1126/science.adk8013. www.science.org/doi/10.1126/science.adk8013

Journaalinformatie: Wetenschap

Aangeboden door Harvard University