Een door de Universiteit van Dundee geïdentificeerde baanbrekende klasse van moleculaire lijm zou de weg kunnen vrijmaken voor een nieuwe generatie medicijnen die zich richten op kanker en neurodegeneratieve ziekten.

Een onderzoeksteam van het Centre for Targeted Protein Degradation (CeTPD) van de universiteit onder leiding van professor Alessio Ciulli, in samenwerking met de onderzoeksgroep van Dr. Georg Winter van het Research Center for Molecular Medicine (CEMM) van de Oostenrijkse Academie van Wetenschappen in Wenen, hebben een nieuwe klasse van zogenaamde 'intramoleculaire bivalente lijm' gedefinieerd, die eiwitten bindt (cruciaal voor de cellen die ervoor zorgen dat ons lichaam correct functioneert) die anders uit elkaar zouden blijven.

Dit onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Nature .

"Deze bevindingen hebben grote gevolgen voor de hele farmaceutische industrie die zich bezighoudt met gerichte eiwitafbrekers", zegt professor Alessio Ciulli, directeur van Dundee's CeTPD.

"Dit geldt met name voor de ontwikkeling van medicijnen die zich richten op kanker, neurodegeneratieve ziekten en nog veel meer ziekten die worden veroorzaakt door eiwitten die altijd als onmediceerbaar zijn beschouwd."

"Eiwitten zijn essentieel voor het goed functioneren van onze cellen, maar als deze niet goed werken, is het lichaam kwetsbaar voor ziekten."

"De lijm die we hebben kunnen definiëren is speciaal omdat deze zich eerst op twee plaatsen aan één eiwit hecht (niet slechts één) en vervolgens het tweede eiwit recruteert, waardoor de twee eiwitten effectief aan elkaar worden gekoppeld."

"We hebben dit alleen kunnen identificeren met behulp van onze Targeted Protein Degradation-technologie en hebben een kwetsbaarheid geïdentificeerd die kan worden uitgebuit door het ontwerpen van nieuwe medicijnen die mogelijk de behandeling van kankerpatiënten en mensen met andere onbehandelbare ziekten kunnen transformeren."

Gerichte eiwitafbraak (TPD) is een opkomend gebied van de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van ziekten, waarbij eiwitrecyclingsystemen in onze cellen worden omgeleid om ziekteverwekkende eiwitten te vernietigen. De meeste TPD-strategieën maken gebruik van kleine moleculen (zogenaamde degraders) om deze doeleiwitten te rekruteren voor een klasse enzymen die ubiquitine E3-ligasen worden genoemd.

De E3 tagt het doeleiwit met ubiquitinelabels, wat uiteindelijk leidt tot de vernietiging van het ziekteverwekkende eiwit via de cellulaire afvalbak:het proteasoom.

In samenwerking met medewerkers van CEMM, de Goethe Universiteit van Frankfurt, en Eisai Co. Ltd, het Japanse farmaceutische bedrijf, is het Dundee-team erin geslaagd een nieuw mechanisme van moleculaire lijming te onthullen, anders dan de eerder bekende. Dit nieuwe mechanisme bindt zich aan twee kanten van het doeleiwit in plaats van aan slechts één, waardoor een herschikking van het hele eiwit wordt veroorzaakt en de voorheen onbekende interactie met de E3-ligase wordt gestabiliseerd.

Bovendien kon het team voor het eerst het precieze mechanisme visualiseren waarmee hun verbindingen werken en de doeleiwitten samenbrengen tot een van deze E3-ligasen. Omdat de moleculen twee koppen hebben, die zich vastklampen aan twee verschillende regio's binnen hetzelfde doeleiwit, worden deze 'intramoleculaire bivalente lijmen' genoemd.

Dit toonaangevende werk heeft ook voorheen ondergewaardeerde kenmerken en eigenschappen van moleculaire lijmen belicht, waardoor de weg werd vrijgemaakt voor wetenschappers om een ​​dieper inzicht in lijmen te ontwikkelen, waardoor nieuwe klassen sneller ontdekt zouden kunnen worden.

“De impact van wat we hier hebben onthuld, kan niet worden onderschat”, voegde professor Ciulli eraan toe. "Dit zal een rimpeleffect veroorzaken in de hele farmaceutische industrie en heeft het potentieel om de manier waarop we naar de ontwikkeling van geneesmiddelen kijken te transformeren. Ik moet ook hulde brengen aan onze medewerkers, wier inbreng cruciaal is geweest bij het bereiken van deze seismische doorbraak."

Meer informatie: Alessio Ciulli, Gerichte eiwitafbraak via intramoleculaire bivalente genen, Natuur (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07089-6. www.nature.com/articles/s41586-024-07089-6

Aangeboden door Universiteit van Dundee