Apoptose, een soort geprogrammeerde celdood (PCD), is een biologisch proces waarbij ongewenste cellen worden geëlimineerd in meercellige organismen. In de meeste cellen veroorzaken bepaalde eiwitten die bekend staan ​​als "caspases" apoptose. Dit proces is vooral belangrijk voor de behandeling van kanker, omdat het induceren van celdood in kankercellen kan helpen bij de eliminatie ervan.

Behalve apoptose komen verschillende soorten PCD's voor in cellen, waaronder paraptose, necroptose en autofagie. Hiervan is paraptosis het meest recent geïdentificeerde type PCD, dat wordt veroorzaakt door de instroom van overtollig calcium in de cellen, wat leidt tot celdood.

Kankercellen worden vaak resistent tegen geneesmiddelen die apoptose en andere soorten PCD's induceren. In dergelijke gevallen zou het induceren van paraptosis, die niet afhankelijk is van caspases, een veelbelovende behandeling tegen kanker kunnen zijn. Daarom is de ontwikkeling van verbindingen die paraptosis in kankercellen kunnen induceren cruciaal.

Hiertoe voerde een team van onderzoekers van de Tokyo University of Science, onder leiding van prof. Shin Aoki in samenwerking met de heer Kohei Yamaguchi en dr. Kenta Yokoi, een studie uit om nieuwe complexe peptide-hybriden te ontwikkelen met paraptose-inducerend potentieel. Deze studie is gepubliceerd in Bioconjugate Chemistry .

"Eerder hebben we een iridiumcomplex-peptide hybride verbinding gesynthetiseerd en waargenomen dat het celdood in kankercellen induceerde, wat anders was dan apoptose. Aangezien deze verbinding anders was dan andere paraptose-inducerende verbindingen, wilden we het mechanisme van paraptose-inductie begrijpen. Ons doel is nu om nieuwe verbindingen te synthetiseren en op te helderen hoe ze paraptosis in cellen veroorzaken, voordat we deze cruciale informatie met het publiek delen", legt prof. Aoki uit terwijl hij de motivatie van het team achter deze studie bespreekt.

De nieuw gesynthetiseerde verbindingen waren samengesteld uit een triptyceenkern - een aromatische koolwaterstof - met twee of drie kationische peptiden gemaakt van de aminozuren lysine en glycine (voorgesteld als KKKGG) via een C₈ alkyllinkerketen, op verschillende posities van de triptyceeneenheden. Als resultaat werden drie triptyceen-kernhybriden (TPH's) geproduceerd, namelijk 5, syn-6 en anti-6.

Het team voerde vervolgens experimenten uit op Jurkat-cellen, een soort onsterfelijke menselijke lymfocyten die in onderzoek worden gebruikt, om het type PCD te begrijpen dat in deze cellen optrad bij behandeling met syn-6 en anti-6. Ze ontdekten dat de dood in deze cellen werd geremd door carbonylcyanide m-chloorfenylhydrazon (CCCP), een ontkoppelingsreagens en een remmer van mitochondriale calciumopname, RuRed, dat een remmer is van het mitochondriale calciumkanaal), en 2-aminoethoxydifenylboraat (2-APB), dat een remmer is van de D-inositol-1,4,5-trisfosfaatreceptor. Celdood werd echter niet geremd door remmers van de andere typen PCD's.

Daarom sloten ze autofagie, necroptose en apoptose uit, wat bevestigt dat paraptose een belangrijke PCD-route is die wordt geïnduceerd door syn-6 en anti-6 in Jurkat-cellen.

"Studies hebben aangetoond dat de TPH's syn-6 en anti-6 de overdracht van overtollig calcium van het endoplasmatisch reticulum (ER) naar mitochondriën induceren, wat resulteert in een verlies van mitochondriaal membraanpotentieel. Het is zeer waarschijnlijk dat deze verschijnselen sterk verband houden met de fusie van het ER met de mitochondriën, gevolgd door cytoplasmatische vacuolisatie, resulterend in celdood," zei prof. Aoki, toen hem werd gevraagd waarom deze twee TPH's voor het onderzoek werden geselecteerd. De TPH's syn-6 en anti-6 zijn meer hydrofiel dan andere TPH's, wat ook een reden kan zijn voor hun hoge paraptose-inducerende antikankerpotentieel.

Through additional imaging experiments, the team detected the presence of cytoplasmic vacuolization, elevated mitochondrial calcium concentrations, and the degradation of the ER in Jurkat cells treated with syn-6 and anti-6.

Based on previous findings, the team hypothesized that in Jurkat cells as well, the influx of calcium in the mitochondria might be facilitated by the close proximity of the ER and the mitochondria. As expected, they found that the ER and mitochondrial membranes were attached to one another, facilitating direct transfer of calcium.

These findings confirmed that Jurkat cells treated with syn-6 and anti-6 had undergone programmed cell death, owing to paraptosis. They also provide crucial information for the design of compounds that can be used as therapeutic agents against cancer and other diseases. + Verder verkennen

A metallopeptide targets and disrupts mitochondrial function in breast cancer stem cells