Stofwisselingsziekten, waaronder diabetes, leververvetting en zwaarlijvigheid, zijn een belangrijke "killer" geworden die de menselijke gezondheid aantast. Studies hebben aangetoond dat sommige weesreceptoren doelwitten kunnen zijn voor de behandeling van deze ziekten. GPR119, ook bekend als glucose-afhankelijke insulinotrope receptor, is een weesreceptor in de G-proteïne-gekoppelde receptor (GPCR) superfamilie. Activering van GPR119 kan de secretie van glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijk insuline-vrijgevend polypeptide (GIP) stimuleren, twee hormonen die belangrijk zijn voor het reguleren van de balans van het glucosemetabolisme in het lichaam.

GPR119 wordt beschouwd als een potentieel medicijndoelwit voor de behandeling van diabetes, leververvetting, obesitas en andere stofwisselingsziekten. In de afgelopen jaren zijn door farmacologen talrijke agonisten met kleine moleculen van GPR119 ontwikkeld. Geneesmiddelontdekking van GPR119 wordt echter beperkt door het gebrek aan structureel begrip van de herkenning van liganden aan de receptor.

In een studie gepubliceerd in Nature Structural &Molecular Biology , leverde een team van onderzoekers onder leiding van H. Eric Xu (Xu Huaqiang) en Xie Xin van het Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) van de Chinese Academie van Wetenschappen, en Jiang Yi van het Lingang Laboratory, structurele inzichten in de binding van GPR119 tot de endogene ligand lysofosfatidylcholines (LPC) en het kandidaat-geneesmiddel APD668.

Door structurele biologie, biochemie en functionele studies identificeerden onderzoekers dat GPR119 bij voorkeur het endogene ligand LPC zou kunnen binden. Structurele analyse onthulde dat de ligandbindende pocket van GPR119 bestond uit een hydrofobe pocket en een hydrofiele pocket. Er werd met name een opening gevormd in het centrale deel van het transmembraandomein, wat een uniek kenmerk was van andere GPCR's en een gunstige bindingsruimte opleverde voor LPC en een andere potentiële toegangsplaats voor liganden.

Verdere studies naar de structuur van GPR119 in complex met APD668, een kandidaat-geneesmiddel voor diabetesbehandeling, onthulden dat de stijve structurele ruggengraat van APD668 krachtige interacties vormde met de hydrofobe pocket van GPR119. Hoge resolutie van de structuur onthulde de "tuimelschakelaar", belangrijke resten om de activering van GPCR's te schakelen. GPR119 vertoonde een unieke afbuigingsmodus van andere GPCR's tijdens receptoractivering. Er werd waargenomen dat een watermolecuul waterstofbruggen vormt met residuen om de geactiveerde toestand van GPR119 te stabiliseren. Bovendien onthulde de structurele analyse de unieke herkenningsmodus van GPR119 voor het stroomafwaartse signaalmolecuul Gs-eiwit.

Deze studie onthulde het moleculaire mechanisme van de ligandbinding, receptoractivering en G-eiwitkoppeling van weesreceptor GPR119, en verschafte structurele sjablonen en inzichten in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen gericht op GPR119 voor de behandeling van metabole ziekten. + Verder verkennen

Een G-Protein-Coupled Receptor kan een medicijn zijn voor niet-alcoholische leververvetting