Hoewel alle virussen een middel hebben om het immuunsysteem van het lichaam te bestrijden, wetenschappers hebben onderzocht hoe het SARS-CoV-2-coronavirus – de oorzaak van de wereldwijde pandemie van COVID-19 – het immuunsysteem bij mensen kan omzeilen.

Nu hebben wetenschappers van het Oak Ridge National Laboratory (ORNL) van het Amerikaanse Department of Energy (DOE's) de moleculaire details onthuld van hoe een sleuteleiwit (de papaïne-achtige protease, of "PLpro") van het virus zich verbindt om een ​​gepaarde structuur te vormen, of "complexe, " met een menselijk eiwit genaamd interferon-gestimuleerd gen 15 (ISG15). PLpro stript ISG15 van andere menselijke cellulaire eiwitten om SARS-CoV-2 te helpen de immuunrespons te ontwijken. Begrijpen hoe de twee eiwitten op elkaar inwerken, zou kunnen helpen bij het ontwikkelen van therapeutische medicamenteuze behandelingen die de vorming ervan te voorkomen en het immuunsysteem van een persoon in staat te stellen het binnenvallende virus beter te bestrijden.

De onderzoeksresultaten, getiteld "Conformional Dynamics in the Interaction of SARS-CoV-2 Papain Like Protease with Human Interferon-Stimulated Gene 15 Protein, " werden gepubliceerd in de Journal of Physical Chemistry Letters .

"In menselijke cellen die het virus heeft geïnfecteerd, de PLpro van het SARS-CoV-2-virus heeft de neiging om het ISG15-eiwit op te zoeken en zich eraan te binden, een belangrijk onderdeel van de immuunrespons van de cellen, " zei Hugh O'Neill, leider van ORNL's Bio-Facilities-groep en directeur van het Centre for Structural Molecular Biology van het lab. "Wanneer PLpro bindt aan ISG15, het zorgt ervoor dat de ISG15 van vorm verandert. De belangrijkste bevinding is dat de ISG15 meerdere vormen kan aannemen wanneer deze zich bindt aan PLpro."

Met behulp van kleine-hoek neutronenverstrooiing (SANS) bij ORNL's High Flux Isotope Reactor (HFIR), de onderzoekers konden de veranderingen in het complex bestuderen terwijl ze zich voordeden.

"We hebben het contrast tussen de PLpro en ISG15 verbeterd door PLpro te bereiden waarin veel van de waterstofatomen zijn vervangen door deuteriumatomen, " zei Kevin Weiss, een expert in bio-deuteratie. "Neutronen interageren anders met deuteriumatomen, dus dit hielp ons een beter onderscheid te maken tussen de twee eiwitten.

"We gebruikten neutronen om het complex in oplossing te analyseren, die de werkelijke fysiologische omgeving van het menselijk lichaam beter simuleert, " zei Leighton Coates, instrument systemen wetenschap en technologie manager voor ORNL's Second Target Station. "Hierdoor konden we de veranderende vormen van het complex bestuderen, die andere technieken niet hadden kunnen oppikken."

"De informatie die we uit onze experimenten hebben verkregen, vergroot onze kennis van hoe het virus werkt en stelt ons in staat om nauwkeurigere computermodellen te bouwen die andere wetenschappers kunnen gebruiken, " zei Wellington Leite, hoofdauteur en ORNL postdoctoraal onderzoeker. "Onderzoekers zullen het model kunnen gebruiken om snel te zoeken naar sites op de ISG15 waar de PLpro zich aan vastmaakt en die sites vervolgens proberen te blokkeren."

Susan Tsutakawa, een biochemicus-stafwetenschapper bij het Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab), verkregen kleine-hoek röntgenverstrooiing (SAXS) gegevens over het PLpro-ISG15-complex in de Advanced Light Source Synchrotron van Berkeley Lab. "In de SAXS-onderzoeken we konden verschillende complexen in het monster scheiden door SAXS te koppelen met chromatografie met uitsluiting op grootte en tegelijkertijd, gegevens met een hogere resolutie krijgen van de algehele configuratie van het complex, als aanvulling op de SANS-onderzoeken die de conformaties van individuele componenten in het complex aan het licht brachten, ' zei Tsutakawa.

Het team is van plan om aanvullende experimenten uit te voeren op dit type biologisch complex om te onderzoeken hoe kleine moleculen de binding van PLpro aan ISG15 kunnen blokkeren.