Het enzym choline-acetyltransferase (ChAT) katalyseert de synthese van de neurotransmitter acetylcholine en zou een doelwitmolecuul kunnen zijn voor geneesmiddelen. Een Zweeds onderzoeksteam heeft nu het mechanisme bepaald waarmee arylvinylpyridinium (AVP), een bekende klasse van ChAT-remmers, functies. Zoals ze rapporteren in het journaal Angewandte Chemie , ChAT produceert het eigenlijke middel zelf door co-enzym A (CoA) aan AVP te hechten.

Acetylcholine geeft zenuwimpulsen door in synapsen, onder andere. Veranderingen in de hoeveelheid of activiteit van ChAT, die acetylcholine produceert uit choline en acetylco-enzym A (AcCoA), zijn waargenomen bij verschillende ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, schizofrenie, aangeboren verstoring van de signaalgeleiding tussen zenuwen en spieren, en chronische virale infecties. In aanvulling, remming van ChAT zou kunnen dienen als een effectieve behandeling voor vergiftiging door organofosfaatneurotoxinen.

Daten, geschikte ChAT-remmers waren niet beschikbaar. Arylvinylpyridiniumverbindingen (AVP's) waren in vitro goede remmers, maar hun farmacologische profiel bleek inconsistent te zijn. Een team van het Swedish Defense Research Agency en de Universiteit van Umeå (Zweden) onder leiding van Fredrik Ekström is nu in staat om het remmingsmechanisme van AVP's te verduidelijken en inzichten te verschaffen die kunnen worden gebruikt als basis voor de ontwikkeling van ChAT-remmers met een betere effectiviteit en bioactiviteit.

De onderzoekers konden aantonen dat de eigenlijke bioactieve middelen niet de AVP's zelf zijn, maar het adduct dat ze vormen met CoA. De aansluiting van deze twee componenten wordt door ChAT zelf uitgevoerd. Het enzym bouwt zijn eigen remmer uitgaande van een exogene voorloper (AVP) en een endogeen co-substraat (CoA). De reactie is een ongebruikelijke hydrothiolering, die een binding vormt tussen de thiolgroep van het CoA en de vinylgroep van het AVP.

De bindende en katalytische domeinen in ChAT vormen een smalle 'tunnel' die door het enzym gaat. Röntgenkristallografische studies van menselijke ChAT in aanwezigheid van CoA en AVP toonden aan dat het remmende adduct diep in deze tunnel is ingebed. Interacties met hydrofobe pockets nabij de cholinebindingsplaats hebben significante effecten op de sterkte van ChAT-remmers.

De onderzoekers hopen dat hun ontdekkingen de ontwikkeling van nieuwe ChAT-remmers met verbeterde sterkte en duur van activiteit mogelijk zullen maken.